年纪越大越不想动……科学家开发新疗法，专治“不想动”

▎药明康德内容团队编辑
“管住嘴，迈开腿。”很多人都知道健康的生活习惯离不开这六个字。
但是说起来简单，做起来难。就说“迈开腿”吧，且不论有没有运动的时间和场地，工作和家务之余有没有多余的体力来运动，光是年龄增长本身，由于体内激素的改变，身体活动量就会自然地减少，不知不觉让人只想躺平不想动。运动量少了，相应地，体重也就更容易长上去了……

图片来源：123RF
最近，一些科学家针对女性更年期后普遍会活动量减少、易发胖的问题展开了研究。
加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员在顶尖学术期刊《自然》发表论文，报告了一种治疗“不想动”的潜在方法。他们激活了一组新发现的神经元，让吃得多、动得少的“更年期”雌性小鼠很快活跃起来，帮助它们恢复苗条体型，并改善健康。

科学家们指出，女性到了更年期变得不爱动，与雌激素水平的下降有关。在小鼠中，以手术切除卵巢，雌性小鼠也会因为缺少雌激素而变得不爱动，进而出现脂肪堆积、体重增加，并可能发展为2型糖尿病等代谢障碍。
与之相反，年轻的雌性动物在即将排卵时，雌激素水平激增，会促进身体活动增加。这在演化上很有意义，因为四处活动有助于提高动物交配的机会。
尽管过去临床上也有补充激素改善更年期症状的方法，但近年的一些研究发现，激素替代疗法有轻微增加子宫内膜癌、乳腺癌以及血栓等风险。因此，研究人员希望找到新的方法，让患者继续能够获得雌激素的积极影响，但又更加安全。

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因此，科学家们开始研究雌激素如何在大脑中控制运动和能量平衡。他们在大脑中一个很小的特殊区域，被称为VMHvl（下丘脑腹中侧核的腹外侧分支），发现一些神经元很重要，这些神经元对雌激素敏感，并与其他几个控制身体活动和性欲的脑区构成神经网络，因此雌激素能够影响动物的能量消耗。
研究人员利用化学遗传学技术改造这些神经元，将其人工激活，结果小鼠就会变得喜爱四处活动。当连续24小时激活雌性小鼠的这些神经元，它们的体重一下子减轻了近10%。对于缺乏雌激素并且还吃着高脂肪的小鼠，长期激活这些神经元还可以让肥胖小鼠大幅瘦身，改善整体代谢健康。相反，人为抑制这些神经元，雌性小鼠就变得更不爱动了。

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那么，这一发现如果要应用到人类身上，有什么方法可以有效靶向激活位于VMHvl的这组神经元呢？为此，研究人员进一步分析了这些神经元的活性调节方式。他们发现，雌激素增多时，雌激素与其受体相互作用，继而激活细胞里的一条重要基因Mc4r，产生更多的黑皮质素4受体（MC4R），并通过MC4R信号通路起作用。
这个发现很关键，因为MC4R在调节食欲、体重方面的生物通路中是一个重要节点，MC4R通路的功能受损会导致严重肥胖，因此Mc4r基因及其表达的MC4R也被认为是用来开发减肥疗法的潜在靶点。
UCSF的这支研究团队也早就在探索有什么方法可以促进Mc4r的表达。为此，他们开发了一种叫做CRISPRa的新技术，其中的a代表“激活”的意思。与常规作为基因组编辑工具的CRISPR技术不同，CRISPRa不会对基因组进行剪切，而是在找到特定的基因后增强它的表达。

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在这项研究中，科学家们使用CRISPRa技术，提高了VMHvl神经元的Mc4r基因活性，显著提高了雌性小鼠的活跃程度。
““这些数据令人兴奋，不仅因为突出了Mc4r在促进活动的神经元中起关键作用，还表明经过改造的基因治疗工具可以靶向雌激素信号下游的积极因素。”论文第一作者William Krause博士评论。
研究人员表示，虽然目前只是小鼠中的实验结果，但他们预计在人类身上可以得到验证，因为涉及这一机制的行为是生物基本的生命活动。
期待科学家们早日开发出简单安全的方法，让我们即便年龄增长，也依然拥有青春活力。
参考资料：
[1] William C. Krause et al., (2021)Oestrogen engages brain MC4R signalling to drive physical activity in female mice. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04010-3
[2] Scientists Map Brain Circuit that Drives Activity in Fertile Females. Retrieved Oct. 14, 2021 from https://www.ucsf.edu/news/2021/10/421616/scientists-map-brain-circuit-drives-activity-fertile-females
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