真正的抗新冠特效药来了！疫情结束还远吗？

本刊记者/彭丹妮
在新冠疫情出现近两年之后，抗新冠病毒的口服药物开始进入收获期。11月4日，美国药企默克宣布其小分子药物Molnupiravir获得英国药监局批准上市，成为全球第一款获批用于治疗成人轻度至中度新冠感染的口服药物。
仅一天之后，美国辉瑞制药披露其研发的新冠口服药Paxlovid临床试验结果，在出现症状早期服用，该药可降低新冠患者89%的住院或者死亡风险，消息一出，市场上新冠疫苗、中和抗体、检测相关板块的股票应声下跌。
辉瑞新冠口服药试验结果发表后，一位药物研发领域的科学家在《科学》网站上写道：在我们抗击新冠病毒的路上，又出现了一个转折点——我们已经有了疫苗，现在又有了在疾病发生早期可以服用的药物，想想，有多少传染病能拥有这么多武器！
新冠治疗新利器
在新冠大流行持续近两年之后，医生们发现，他们手上的武器依然不多：治疗新冠的药物要么并不直接对付新冠病毒、说不清楚疗效；要么需要注射给药，只能在医疗机构使用。而占感染者绝大多数的、无需住院的轻症、中症感染者，并没有便捷、便宜、易得的口服药。
《自然》杂志写道，起初，这方面的探索主要集中在已有的“老药”中搜寻，找到最有效的一款是地塞米松。它将使用呼吸机的重症患者的死亡风险降低了三分之一。地塞米松是一种旨在抑制病情最严重人群过度炎症反应的类固醇药物，并未获批用于新冠，但它被广泛用于治疗病情最严重的新冠患者。
纽兰生物创始人王浩然曾在国际药企诺华担任科学家，他告诉《中国新闻周刊》，类似地塞米松，羟氯喹、法莫替丁等“老药新用”很多都被证实有一些作用，也用在临床治疗中，但只对某些患者表现出较好疗效，且因毒性较大或机制不清，都不能算作特效药。
还有一些制药公司和研究团队盘点自己“库存”中可能对新冠病毒有用的化合物，这些虽然并非为新冠而设计，但至少在机制上可以说得通。到目前为止，这类药物中目前获得美国FDA批准的，只有吉利德公司的瑞德西韦，它需要注射使用。在Ⅲ期临床试验中，研究人员发现，与安慰剂相比，瑞德西韦可将住院患者的总体恢复时间缩短了5天。
美国现在大约有一半的新冠住院患者接受瑞德西韦治疗。但有医生说，不管患者是否接受该治疗，临床中他们往往恢复得很慢。
很快，医生们的“工具箱”里将有两款专为新冠研发的药物：橙色的Molnupiravir，以及红黑色、印着“COVID-19”字样的Paxlovid，二者均为胶囊，在适应症和疗程上很相似。
10月1日，默克公司宣布，其在研的口服抗新冠病毒药物Molnupiravir （中文译名“莫努匹韦”）Ⅲ期临床试验中期数据乐观。该试验纳入了775例受试者，入组条件包括轻度至中度新冠肺炎患者，入组时症状发作不超过5天，且都伴有至少一项疾病结局不佳相关的风险因素，比如年龄、肥胖、糖尿病、心脏疾病。

默克的小分子抗新冠口服药Molnupiravir获得英国药监局批准上市。图片来源：网络视频
中期结果显示，莫努匹韦将患者的住院风险或死亡风险降低 50%。在随机分组后的第29 天，接受莫努匹韦治疗患者的住院死亡比例为7.3% (28/385)，而安慰剂组这一比例为 14.1% (53/377)。在跟踪的28天内，莫努匹韦治疗组没有死亡报告，相比之下，安慰剂组报告了8例死亡。
“Molnupiravir这个名字是以‘雷神之锤’Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新冠病毒的锤子，不管新冠病毒会进化出什么样的变种。”默克公司全球研发主管这样介绍。这款化合物是一种核苷类似物，它的作用机理是与病毒的RNA聚合酶结合，在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，导致病毒因为RNA中出现过多错误而死亡。
基于独立数据监测委员会的建议和与FDA的沟通结果，默克提前终止该项Ⅲ期研究，并计划尽快向FDA提交紧急使用授权（EUA）申请，同时也将尽快向全球其他国家的监管机构提交上市申请。英国已成为第一个批准该药上市的国家，面对的人群是60岁以上老人或至少有一个引发新冠重症的高危人群，比如肥胖或心脏病。
就在莫努匹韦在英国批准上市的第二天，辉瑞传出另一个抗新冠口服药的好消息，更加令人惊喜。其公布的Paxlovid的II/III期临床中期试验结果，出现症状3天内就服药的高危成年新冠感染者，该药物可以将其住院或病死的风险降低89%。“这绝对是针对新冠的一个非常好的药物，是真正的特效药。”王浩然说。
具体来说，出现症状3天内口服Paxlovid药物的患者中，28天观察期内，0.8%（3/389）住院，无死亡；安慰剂组为7.0%（27/385）住院或死亡，其中7例死亡。在出现症状5天内口服Paxlovid的患者中，1%（6/607）住院，无死亡；安慰剂组为6.7%（41/612）住院或死亡，其中10例死亡。
该临床试验原计划招募3000名患者，但同样由于中期的积极结果，在和FDA沟通后停止招募及进一步试验。目前，辉瑞正在向FDA申请紧急使用授权。与此同时，美国政府已经预购了辉瑞新药100多万剂，英国和澳大利亚表示已经和辉瑞达成供应协议，分别是50万剂与10万剂。
辉瑞的Paxlovid是一个组合药：小分子PF-07321332（以下简称“332”）与抗HIV药物利托那韦，后者的目的是减缓 “332”在体内的代谢或分解，以使其在体内保持较高的浓度来对抗病毒。治疗过程为，一次吃两片“332”加一片利托那韦，每天吃两次，连续五天。
与莫努匹韦相比，Paxlovid可以被称为第一款真正意义上针对新冠的特效药，因为前者更像是一款广谱的病毒RNA转录酶抑制剂，而PF-07321332则是专门为新冠研发的，它的作用机理是阻断新冠病毒复制所需的主要蛋白酶“3CL”的活性。
虽然没有在同一个临床试验中进行头对头比较，但临床结果很难不给人留下一个印象：辉瑞的Paxlovid看起来更有效，效果已达到或超过中和抗体。王浩然说，莫努匹韦药效虽然相对要差一点，但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更广谱、不易产生耐药性等优点。
不过，清华药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜提醒，对于莫努匹韦，还有一点要注意，因为其作用机理本身，它存在诱导人体细胞突变的风险。尽管目前在默克的试验中还没有观察到该现象，而且一个疗程是服药5天，风险要低一些，但它的确是一个还未被彻底了解的风险。
一场暗中较劲的口服药竞赛
看到辉瑞新冠特效药的初步结果以后，有朋友问王浩然，研发中的新冠中和抗体还有没有必要继续吗？王浩然的意见是，有辉瑞和默克的珠玉在前，类似机制的口服抗病毒药物以及新冠中和抗体，其实都可以暂停了。
实际上，一场关于新冠口服药的研发竞赛一直在低调进行，在其大放异彩之前并未引起人们的关注。今年4月，英国政府成立了一个“抗病毒任务组”，目标是今年至少开发出两种抗病毒药物，人们新冠检测呈阳性之后，可以在家里服用。
同时，美国政府也已投资30亿美元，以加快发现、开发和制造抗新冠病毒的药物。这项名为“大流行抗病毒计划”的项目，还打算为其他有可能引发大流行的病毒研发抗病毒药物。
至少包括美国生物技术公司Enanta和Pardes Biosciences、日本的盐野义公司以及诺华制药均表示，它们正在开发针对新冠病毒的口服抗病毒药物，但它进展远远落后于制药巨头默克和辉瑞。
FDA此前批准了一些专门对付新冠病毒的药物，主要是三款新冠中和抗体。去年，特朗普感染新冠病毒在沃尔特·里德军事医疗中心接受治疗时，其治疗方案便是再生元公司的中和抗体。这些中和抗体在早期新冠患者中效果良好，在试验中能将住院或死亡的风险降低70%左右，该数据好于莫努匹韦。
但是，接受中和抗体治疗需要静脉注射，限制其大规模使用的更主要原因是价格非常昂贵。王浩然粗略估算，一剂中和抗体剂量平均在1000微克左右，特朗普打了8克，也就是8000微克，他早期使用新冠中和抗体治疗的成本可能高达上30万美元以上。现在因为量产，中和抗体平均每剂价格降到约2000美元左右。
相比之下，口服药价格要便宜得多。有医药财经类媒体写道，莫努匹韦每个疗程定价约为705美元，虽然与其他小分子药物相比，这个价格并不便宜，随着未来仿制药大范围铺开，这款药物的降价空间还很大。
中和抗体还有一个劣势，因其针对的是病毒的S蛋白突变，很可能很快出现耐药性，或在抗体使用剂量不够的情况下，诱发出由药物选择出的新的抗性突变株。相比之下，两款新冠口服药则有明显优势，就是更广谱且不惧变异病毒。因为病毒主蛋白酶的进化非常保守，突变的概率要比外面的棘突S蛋白小得多，所以作用于病毒蛋白酶的Paxlovid并不在乎病毒如何突变；而莫努匹韦作用在新冠病毒基因的复制过程中，S蛋白的突变点位变异也并不会对其产生影响。
默克在一份声明中表示，预计到今年年底将生产1000万个莫努匹韦疗程，2022年将至少生产2000万个疗程。此外，默克已与印度仿制药制造商签订了莫努匹韦的非独家自愿许可协议，以加快在100多个低收入和中等收入国家的可及性。
美国将于11月30日举行会议，审查莫努匹韦的安全性和有效性数据，并投票决定是否授权其上市，一旦获批，美国政府已经以大约12亿美元的价格预先购买了170万个疗程的莫努匹韦，相当于每个疗程大约700美元。此外，与默克达成购买该药物协议的国家至少包括澳大利亚、新加坡和韩国。
非一日之功
就像疫苗的研发一样，同为冠状病毒的SARS与MERS疫情结束之后，人们对于冠状病毒的兴趣便大大减弱，药企和科学家转向了治疗癌症、类风湿性关节炎和肝炎等疾病的药物研发，因为它们更有利可图。一篇发表在顶尖医学期刊《柳叶刀》上的文章指出，2000～2017 年，全球用于冠状病毒相关研究的资金投入为5亿美元，占同期传染病总支出的0.5%。
王浩然告诉《中国新闻周刊》，因为发达国家感染性疾病的治疗需求在下降，全世界对抗感染领域药物的研发投入是逐年递减的，除了吉列德，大型药企在该领域没有花费太大精力，而他从诺华离职后不久，该公司也砍掉了抗感染部门。“在新冠流行之前，制药界大企业根本就不把病毒放在眼里”。
现在看来，在这场寻找新冠特效药的竞赛中，跑得最快的机构，都得益于其长期的积累与投入。
莫努匹韦由位于美国亚特兰大的埃默里大学下属非营利组织DRIVE推动研发。“核苷类药物很难做，埃默里大学在这方面本身有长期的积累。”清华药学院院长丁胜表示。今天，在美国，超过90%的艾滋病毒感染者，至少服用过一种由埃默里大学科学家研发出来的核苷逆转录酶抑制剂类抗HIV药物。
病毒学家和化学家乔治·佩特在业界联合发明了一些治疗艾滋病和乙肝的抗病毒药物后，于2013年加入DRIVE，次年，他与同事便开始着手一项与国防有关的项目，目的是找到一种可以对付委内瑞拉马脑炎病毒的化合物。
该研究团队希望找到的化合物，可以对所有的冠状病毒都有效。几经筛选和改造之后，便找到了化合物EIDD-2801，也就是如今的Molnupiravir。在对抗埃博拉病毒、基孔肯雅热和流感病毒的测试中，“雷神之锤”都把它们击倒了。
去年3月，该研究团队发现，新冠病毒同样在莫努匹韦的“射程范围”之内。同月，美国Ridgeback生物疗法公司与埃默里达成合作，默克又在去年5月与Ridgeback达成合作，共同推动莫努匹韦的临床开发。
辉瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化学骨架也是在SARS期间立项开发的，当时其抑毒能力很好，但水溶性、吸收性不好，只能通过静脉注射给药，后来随着SARS消失而停止了研发。
王浩然说，在过去一年半左右的时间里，辉瑞投入了大量的资源，把这个药从注射剂做成口服制剂，且特异性很强，只需要非常少的剂量就可以达到抑制新冠“3CL”主蛋白酶活性的目标。他研究了该药物的临床前的数据，从细胞层面药效学到动物试验的毒理学等各个环节，“做得非常漂亮，是一个教科书级别的药物开发流程。”
资深药物研发人员德瑞克·洛夫感慨，在新冠病毒出现不到两年的时间里，人类有了全新的、针对它的定制药物。这样的速度纪录，想要打破它非常困难，他说，辉瑞在抗病毒蛋白酶领域有悠久的历史，专业知识的积累使其有一个高起点。而根据参与该药物研发的科学家所述，研发过程还利用到了人工智能（AI），在使用AI对其进行优化之后，才获得了可以口服的PF-07321332，并将生物利用率从1.4%提高到了50%。
根据相关统计，从2020年1月到2021年6月，药物研究人员在全球范围内启动了数千项研究，其中有650多项在美国开展。目前担任FDA代理专员的珍妮特·伍德考克认为，这些试验在受试者招募上相互竞争，减慢了研究的速度。此外，她今年2月与人合写的一份分析报告指出，截至去年11月，全球2895个临床试验中，只有5%的试验足够严谨，能够产生可能有用的证据。
在丁胜看来，比较值得期待的可能的新冠药物数量，也就在5个以内。他所在的机构也有一款针对新冠的新药在研，和辉瑞的药物是同一个靶点，已选定临床候选药物分子，且部分重要指标的临床前评价优于辉瑞，只是没有辉瑞的投入力量大，目前在做临床前申报研究，预计明年进入临床研究。
公开报道表明，国药集团中国生物目前正在密集研发两款新冠治疗特效药——新冠特异性免疫球蛋白和抗新冠病毒单克隆抗体。其中，前者已获得国家药监局和阿联酋卫生和预防部颁发的国内外临床试验批准文件，相关临床试验也已展开。
王浩然相信，很少有机构能够做出比辉瑞这款Paxlovid更好的新冠口服药，因为这是大公司几十年的积累，再加上它是花大钱“烧”出来的。在国内，大型药企还多处在“创新性仿制”阶段，而且从研发人员到知识沉淀，二者都有很大的差距。
是“游戏规则改变者”吗？
莫努匹韦在英国被正式批准当天，英国卫生与社会服务大臣萨伊德·贾维德说，“今天对我们国家来说是历史性的一天。对于最脆弱的感染者来说，这将是游戏规则的改变者……他们很快就能接受这种开创性的治疗。”此时，根据最近7天的平均数据，英国每天有大约4万例新增新冠确诊病例，这仅次于美国每天大约7.4万人的发病率。
关于新冠口服药可能会对疫情带来的影响，资深药物研发人员德瑞克·洛夫11月5日在《科学》网站上这样论述：疫苗当然是意义重大的，最好一开始就不感染，但的确存在一些突破性感染，更糟糕的是，因为疫苗可及性和接种意愿问题，世界上还有太多人没有接种疫苗。
对于这部分人群，口服小分子药物能够让绝大多数新冠感染者不住院，显著地降低世界各地医疗系统的过重负担；同时，因为它们可以防止疾病恶化和死亡，这对于确诊者来说，在心理上也是巨大的解脱。
在有疫苗的基础上，再配合这两款药，王浩然认为，如果对防疫的标准不是特别高，那么基本上可以宣告疫情的结束了，因为患病后几乎没有人会死于新冠病毒感染。而且默克与辉瑞的两款药可以同时使用，就像HIV治疗中的经典鸡尾酒疗法：将逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂两大类抗HIV药物中的2～4种组合在一起服用，可以提高有效性以及避免病毒的抗药性。
但是，香港大学生物医学学院教授金冬雁并不认为有了口服药“加持”，终结新冠疫情就有了“无敌杀手锏”。他说，世界上很少有病毒性感染是可以依靠药物被彻底控制的，因为这类药物需要在感染早期服用，越早越好，否则就没有效果。
丁胜也指出，针对急性呼吸道病毒感染，抗病毒药物越早服用效果越好，当病毒大量复制的时候，就不好被抑制了。这就需要尽早筛查出感染者，但是对新冠来说，通常确诊的时候已经比较晚了，很难把握服药的最佳窗口期。如果一个人是无症状感染者，就更难以及时被辨别出来。在金冬雁看来，疫苗还是这一类呼吸道传染病的最终克星，能够使疫情减退甚至在人间消失。
一位药学界人士在接受《自然》采访中也表达了这种担心，就是即使较贫穷的国家能够负担得起新冠口服药，他们也不具备正确使用它所需的快速诊断能力。对于许多发展中国家，甚至一些富裕国家来说，快速检测实际上是一个巨大的挑战。
汕头大学病毒学专家常荣山认为，对于中国来说，这类口服药的实际用途并不会很大，比较经济的、符合实际的方式，还是接种疫苗。他还担心，如果有了对口服药的依赖心理，反而会放松防控，不利于疫情控制。

---