AI一小时预测出奥密克戎变体结构，误差仅半个原子直径

　　

金磊 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI

就在这两天，“天津迎战新冠变异病毒奥密克戎（Omicron）”引发了高度关注。
奥密克戎最早发现于南非，并且席卷了大半个世界，在被发现时已经传播三代。
天津作为此次防疫“主战场”，截至昨日12时，已经累计97例阳性。
抗击疫情，刻不容缓。

而与此同时，全球科学家对奥密克戎的研究也没有停滞。
来自北卡罗来纳大学夏洛特分校的Colby Ford研究团队，便在近日发布了其最新研究成果：
　　

利用AI技术，几乎准确地预测了奥米克戎的复杂结构。

他们的工作可以说是“站在巨人的肩膀上”，具体而言，就是利用AlphaFold2和RoseTTAFold，由此预测出了3D蛋白质结构。
在论文中，Ford对研究结果是这样总结的：
　　

奥密克戎受体结合域（RBD）的一些结构变化，可能会减少抗体相互作用，但不会完全避开现有的中和性抗体。

简单来说，就是现有疫苗对奥密克戎病毒有用，但由于其结构的改变，降低了抗体的识别能力。
这就能解释，为何现有的奥密克戎感染病例中有已经打过疫苗的患者了。
但这项研究所提供更深远的意义，正如《连线》杂志评价的那样：
　　

可以为未来的药物指明方向。

AI一小时预测奥密克戎结构
关于这项研究，还得追溯到去年的11月27日。
当日凌晨，世卫组织将这个新冠“最凶变种”正式命名为Omicron。
而就在第二天，不列颠哥伦比亚大学（UBC）的Sriram Subramaniam便火速下载了发布在网上的基因序列组，还安排把奥密克戎的DNA 样本运送到实验室中。
他们想采用的方法是通过显微镜来揭示奥密克戎的蛋白质3D结构。
与此同时，Colby Ford也在密切关注着这件事情。
也是在世卫组织正式命名的前后脚，他尝试用免费的AI软件，从奥密克戎基因组编码的氨基酸序列中预测其结构。
仅仅1小时之后，Ford便得到了他的第一个结果，并且很快将它们发布到了网上。
Subramaniam则是在12月21日，发表了他们通过显微镜得到的结果。
最终结果表明，Ford用AI技术预测的2个蛋白质结构中，有一个被证明是与Subramaniam真实观测结果高度接近——
　　

中心原子的位置误差只有约半埃（大约是氢原子的半径）。

不过Ford认为，对于新冠这类病毒，研究上的时效显得格外重要，毕竟其传播的凶猛程度也是有目共睹的。
至于Ford所采用的AI方法，也正如刚才提到的，是基AlphaFold2和RoseTTAFold。
整体而言，他的研究主要包含三大方面。
第一步，是监测变种（VBM）和关切变种（VOC）的序列比较。
Ford团队下载了新冠病毒的参考基因组，以及各种VOC和VBM的前100个全基因组序列。
对这些基因组再进行一个“对齐”和“修剪”的工作，最终留下了1026条序列。
基于此，Ford对这1026条序列进行“注释”，再根据序列相似性确定了该序列上的受体结合基序。
然后，他们用MEGA11.0.10版计算每对序列之间的成对p-距离，再使用标准翻译表将尖峰蛋白的这个变体核苷酸序列翻译成氨基酸。
最终对该序列进行修剪，使其只包含穗状蛋白的RBD（第319至541位）。
第二步，是RBD的结构预测。
Ford在这一步中，基于上面得到奥密克戎衍生RBD氨基酸序列，使用AlphaFold2和RoseTTAFold创建了预测的3D蛋白质结构。
基于AlphaFold2的预测，是在 “单一序列 “模式下使用PTM方法（predicted TM-score）运行。
而基于RoseTTAFold的预测，则是用 “mmseqs2 “模式运行的。
这两个系统都产生了奥密克戎的预测RBD结构，以及围绕多序列比对覆盖率、预测比对误差（PAE）和预测置信度（pLDDT）等指标。

第三步，是中和抗体相互作用模拟。
在这个步骤中，Ford团队基于上面得到的奥密克戎RBD预测结构，模拟了与四个现有中和抗体结构的相互作用（分别为C105, CC12.1, CC12.3, and CV30）。

在这个过程中，他们只使用抗体结构的一个单片段抗原结合（Fab）区域，作为对接的位置。
接下来，他们用到了生物分子建模软件HADDOCK，来预测RBD表位与中和抗体结构的副体之间的结合亲和力。
最后，Ford团队将实际复合物（即真正的RBD结构和Fab）与奥密克戎的预测RBD结构（有相同的Fab）的指标进行了比较。
而从实验结果上来看，现有的中和抗体可能仍然会与奥密克戎变异的突变刺突蛋白结合。
然而，与参考RBD结构相比，奥密克戎的RBD对中和抗体的亲和力似乎降低了。
AlphaFold2和RoseTTAFold的结果都表明，以前感染的抗体至少会对奥密克戎提供一些保护。
而也正因如此，加之此次奥密克戎患者的症状并没有此前德尔塔那般严重，许多人都把它比作“大号感冒”。
但事实是否真的如此呢？
张伯礼：奥密克戎并非“大号感冒”
也就在天津这两天天津疫情被高度关注之际，国内专家已经站出来对“大号感冒”的说法做出了解释。
国家传染病医学中心主任张文宏认为：
　　

对于已经获得免疫力的人来讲，它是个“大号流感”。
如果你的免疫力不够强大，奥密克戎不是“大号流感”；如果没有很好的医疗资源，奥密克戎是会“咬人”的。

中国工程院院士张伯礼也表示：
　　

奥密克戎和“大号流感”并不一样，在国外大概有百分之五六十的病人出现了持续症状或后遗症，但一般的流感不会出现这么多。

而就在最近，世卫组织也对奥密克戎发出警告，称“尽管其毒性可能较弱，但不能低估了它”。
甚至还做出了“或在6到8周内感染半数以上欧洲人”的预测。
因此，做好防疫措施依然是重中之重。
对此，汕头大学病毒学专家常荣山建议，“没有准备N95或KN95口罩的天津市民，外出时应当戴双层外科口罩，或在布口罩外面套戴一个外科口罩增强密闭性”。
他表示：
　　

叠加两个口罩的保护效果为90%，即可以减少90%的传染概率，而单个口罩的效果则为70%。

[1]https://www.wired.com/story/ai-software-nearly-predicted-omicrons-tricky-structure/
[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.03.471024v4.full
[3]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1721544674645640819&wfr=spider&for=pc

---