越来越焦虑？是肠道细菌的“锅”！Nature揭示分子证据...

众所周知，被称为“第二大脑”的肠道微生物组（肠道菌群）对人体健康具有包括从心理健康到生理健康的一系列深远影响，而且已经得到了越来越多的研究证实。

几十年的研究证明，肠道菌群会影响免疫系统和代谢功能，而在近几年，许多研究开始将微生物组与大脑功能和情绪联系了起来：肠道菌群能通过“肠-脑轴”来帮助调节大脑功能。因此，寻找神经系统疾病的原因和治疗方法时，不能只局限于大脑。研究人员已经发现，与健康人相比，某些神经疾病患者的肠道菌群存在显著差异。
然而，发现疾病症状与某些肠道细菌之间差异的相关性相对容易，但能证明肠道和大脑中发生的事情之间的因果关系却是一件十分复杂的事情。
2022年2月14日，发表在《Nature》上的一项新研究中，来自美国加州理工学院陈天桥雒芊芊脑科学研究院微生物学教授Sarkis Mazmanian领导的研究团队发现了肠道和大脑之间传递的分子信息：一种肠道细菌产生的小分子代谢物可以进入小鼠大脑并改变脑细胞功能，从而导致动物的焦虑行为加剧。该研究为肠道菌群变化与复杂情绪行为之间的联系供了分子水平的证据。

2021年，Mazmanian实验室发表在《Nature》上的一项研究确定了一组特定的神经元回路，它会直接受到肠道菌群的影响，并随后导致缺乏特定肠道菌群的小鼠反社会行为。

该团队这次重点关注了一种名为4-乙酰苯基硫酸盐（4EPS）的细菌代谢物。4EPS最初由肠道细菌产生，然后被血液吸收后在人体和小鼠体内循环。
2013年，Mazmanian实验室发现，在神经发育发生改变的小鼠中，特别是自闭症和精神分裂症小鼠模型中，这种特殊的分子水平更高。尽管其他发生改变的菌群与健康菌群不同，但4EPS水平是迄今为止差异最大的。此外，在对231名人类个体的血液样本筛查中，自闭症谱系儿童的4EPS水平大约是神经正常儿童的7倍。
在这项新研究中，该团队研究了4EPS对焦虑小鼠模型的影响。虽然人类的焦虑症很复杂，但动物模型提供了一种方法来研究导致焦虑行为的大脑和身体的精确变化。小鼠的 "焦虑 "是通过它们在新环境中的探索或躲藏意愿以及在危险环境中停留的时间来衡量。胆儿大的小鼠往往会在一个新的空间内探索，如四处嗅探以寻找更多可能性；而焦虑的小鼠只会躲起来，就好像面对捕食者一样。
研究人员比较了两组小鼠：实验组小鼠被定植了经基因工程改造以产生4EPS的细菌；对照组小鼠被定植在除了缺乏产生4EPS的能力之外完全相同的细菌。然后，小鼠被引入一个新的环境，并测量每只动物的行为。
与缺乏4EPS的小鼠相比，肠道能产生4EPS的小鼠探索新环境的时间要少得多，大部分时间都在躲藏。这表明它们的焦虑水平更高。通过对这些小鼠的大脑扫描表明，除了大脑活动和功能连接的整体变化外，一些与恐惧和焦虑相关的区域被激活。

通过进一步观察这些变化区域内的脑细胞，研究人员发现称为少突胶质细胞的特定细胞发生了改变。这些细胞之所以重要，部分原因是它们会产生一种称为髓鞘的蛋白质，这种蛋白质充当神经元和称为轴突的神经纤维周围的保护涂层，就像电线周围的绝缘层一样。

左图：正常生成髓鞘的小鼠大脑（髓鞘染为绿色）。右图：在4EPS存在的情况下，髓鞘形成受阻，这些小鼠表现出类似焦虑的行为
研究人员观察到，在存在4EPS的情况下，少突胶质细胞的成熟度较低，因此产生的髓鞘较少，导致轴突周围的绝缘层变薄，从而出现动物焦虑行为。

红线表示小鼠移动的路径。左图：没有4EPS的小鼠探索整个新区域。右图：存在4EPS的小鼠只会待在新环境中的覆盖区域，这表明了它们的恐惧或焦虑
然而，当给予体内含有4EPS的小鼠一种已知能增加少突胶质细胞髓鞘生成的药物时，该药物克服了4EPS的负面影响，小鼠恢复了正常的髓鞘形成，随后的焦虑行为也得到改善。
在同日发表在《Nature Medicine》上的一项相关研究中，该团队证实，用口服药物AB-2004治疗小鼠，使其吸收并清除体内的4EPS，可以减少焦虑行为。这一结果促成了一项小型临床研究，在这项开放性试验（无安慰剂或对照组）中，研究人员给予26名参与者这种口服药物。在人肠道隔离4EPS后导致血液和尿液中的4EPS水平减少，大部分参与者表现出总体焦虑水平降低。

Mazmanian说：“这是一项令人兴奋的概念验证发现，一种特定的微生物代谢物会改变小鼠脑细胞的活动和复杂行为，但目前还不清楚这是如何发生的。大脑功能的基本框架包括整合来自外围甚至环境的感官信息和分子线索。我们在这项研究中展示的原理类似，但发现的神经活性分子来源于微生物。我认为这项工作对研究人类焦虑或其他情绪状况具有重要意义。”
此前，还有发表在《Cell》上的一项研究中，来自美国贝勒医学院领导的研究团队发现，肠道微生物会导致与复杂神经系统疾病相关的某些症状。因此，解铃还需系铃“人”，基于微生物的疗法，即用肠道细菌可以治疗特定的大脑疾病，改善社交行为。

该研究发现，罗伊氏乳杆菌可以恢复小鼠的社交行为。
罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）几乎天然存在于所有脊椎动物和哺乳动物肠道内。2003年，我国卫生部已批准了罗伊氏乳杆菌可作为人类保健品的微生物菌种，且该菌已是国际上公认的新型益生乳酸菌，具有很高的理论研究和生产应用价值。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04396-8
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03669-y
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01683-9
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.009

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