第九版新冠诊疗方案要点全解读：根据奥密克戎特点科学合理调整

　　当前，全球正在经历新冠疫情第四波流行高峰，连续十周每周报告新增病例均超过1000万例。而在奥密克戎（Omicron）变异株传播快、隐匿性强的威胁下，我国近期也多地多点发生本土聚集性疫情。
在国务院联防联控机制3月15日召开的新闻发布会上，国家卫健委疾控局副局长、一级巡视员雷正龙表示，今年3月以来，境外输入疫情引发的本土疫情发生频次明显增加，波及范围不断扩大。3月1日至14日，本土疫情累计报告感染者已经超过15000例，波及28个省份。“总体来说，当前本土聚集性疫情呈现出点多、面广、频发的特点，我国疫情防控形势严峻复杂，疫情防控难度加大。”
也就在3月15日晚间，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，对病例发现和报告程序、病例收治、抗病毒治疗、解除隔离及出院标准等多个方面进行了重点修订。同时将不久前在国内附条件批准的辉瑞抗病毒药物PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）、我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液），以及近日才增加的抗原检测补充手段等写入了诊疗方案。
国家卫健委医政医管局在通知中提到，当前，新型冠状病毒肺炎疫情仍在世界范围内持续流行，奥密克戎毒株已取代德尔塔（Delta）毒株成为主要流行株，新型冠状病毒肺炎患者临床表现呈现新的特点，且针对新型冠状病毒肺炎治疗的新药物已相继上市，治疗经验和治疗手段进一步丰富。
新版诊疗方案是在认真研究德尔塔、奥密克戎等变异毒株传播特点和病例特征，深入分析相关研究成果的基础上形成的。
著名感染病学专家、深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，“在疫情发展2年多之后，我们有了充分的研究结果，有了充分的证据，讲科学地去进行新冠病例的诊疗和管理。”
长期跟踪新冠病毒突变的清华大学医学院副研究员张绮博士对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，奥密克戎变异株与以往流行株有区别，传播较快，但临床症状整体上是相对较轻，比如患者以无症状感染者和轻型病例为主。“所以我认为国家非常及时地对诊疗方案做了相关调整，表现了合理性和科学性。”上述提到的我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物由清华大学医学院张林琦教授团队领衔研发，张绮是团队中一员，她在寻找最有效的抗体这一环节发挥了关键作用。
病例分类收治：控制传染源、普通型以上患者有必要观察治疗
在治疗方面，第八版中指出，疑似及确诊病例应在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗，疑似病例应单人单间隔离治疗，确诊病例可多人收治在同一病室。危重型病例应当尽早收入ICU治疗。
第九版做出较大修订，轻型病例实行集中隔离管理，相关集中隔离场所不能 同时隔离入境人员、密切接触者等人群。隔离管理期间应做好对症治疗和病情监测，如病情加重，应转至定点医院治疗。此外，普通型、重型、危重型病例和有重型高危因素的病例应在定点医院集中治疗，其中重型、危重型病例应当尽早收入ICU治疗，有高危因素且有重症倾向的患者也宜收入ICU治疗。
这一修订引发了较大关注。对于该修订，国家卫健委医政医管局指出，根据各地反映的“奥密克戎变异毒株患者以无症状感染者和轻型病例为主，大多不需要过多治疗，全部收治到定点医院会占用大量医疗资源”等意见，进一步完善了病例分类收治措施。
卢洪洲表示，对于轻型患者，包括没有症状的患者，他们在急性感染期，包括潜伏期的后半期具有传染性，这些人如果不进行隔离，则会传染很多人。“但同时，这些感染者也没有必要到医院里去耗费医疗资源，完全可以在集中的隔离点管理，只要把他们传染源控制住，让这些人度过急性期，产生有效的保护性抗体，把病毒清除，患者没有传染性就可以解除隔离。”
他强调，这一修订非常科学、非常合理，也节省了大量的社会资源。
而对于普通型患者，则仍有必要收到定点医院进行隔离观察。“从新冠的特点来看，有些患者起病以后可能是普通型，但是他有基础疾病、老年人、肥胖者，或者是肿瘤患者，那么这些人在前面几天没有症状，过几天以后症状会逐渐加重，甚至在第二个礼拜会发展为重症，甚至进展为危重症。”
卢洪洲提到，在临床观察中，尤其在国内新冠疫情刚开始武汉的那波疫情中，这种情况遇到非常多。“所以对于普通型患者来说，如果有基础疾病等情况，可能会发展为重症，把这些人收到定点医院进行隔离观察，尤其是要对他们进行了相应的治疗。”
他进一步补充到，从疫情2年多来的临床经验来看，对上述这些患者应进行早期干预。“包括尽早地进行抗病毒治疗，以及出现呼吸困难以后尽早进行氧疗。对这批患者我们已经有了经验，让他们在医院里面进行隔离治疗，对他们来说是一个非常好的监护，以及阻止病情重症化的一个有力措施。”
卢洪洲提到，如果放任普通型患者在家隔离或者是在集中隔离点，则缺少监测手段，病人病情也可能会加重，“所以把这一批病人集中在医院里面进行观察治疗是非常有必要的。”
第九版中写道，从临床表现来看，新冠病毒潜伏期1-14天，多为3-7天。以发热、干咳、乏力为主要表现。部分患者可以鼻塞、流涕、咽痛、嗅觉味觉减退或丧失、结膜炎、肌痛和腹泻等为主要表现。
重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。极少数患者还可有中枢神经系统受累及肢端缺血性坏死等表现。病程中可为中低热，甚至无明显发热。
轻型患者则可表现为低热、轻微乏力、嗅觉及味觉障碍等，无肺炎表现。病毒感染后也可无明显临床症状。此外，曾接种过疫苗者及感染奥密克戎毒株者以无症状及轻症为主。儿童病例症状相对较轻。
有效的抗病毒治疗药物可阻止病情进展
第九版对抗病毒治疗进一步规范。其中重要的修订是，将国家药监局批准的两种特异性抗新冠病毒药物写入诊疗方案，即：PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）和国产单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液）。
此前的2月11日，国家药监局发布消息称，根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）进口注册。Paxlovid在美国的获批时间则是当地时间2021年12月22日。
Paxlovid为口服小分子新冠病毒治疗药物。根据辉瑞此前公布的数据，与安慰剂相比，Paxlovid在出现症状后的3天内服用，能将轻度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。该药在国内用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。
而再往前的2021年12月8日晚间，由张林琦教授团队、清华大学生命学院王新泉教授团队与深圳市第三人民医院张政教授团队、腾盛华创医药技术（北京）有限公司共同研发的抗新冠病毒抗体组合药物安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（此前称BRII-196/BRII-198联合疗法），正式被国家药监局批准上市，成为我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物。
安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40 kg）新型冠状病毒感染（ COVID-19）患者。其中青少年（12-17岁，体重≥40 kg）适应证人群为附条件批准。其获批是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期临床试验，包括847例入组患者的积极中期及最终结果。最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%（中期结果为78%），具有统计学显著性。
据此前发布的数据，虽然安巴韦单抗对抗奥密克戎变异株的活性显著下降，但罗米司韦单抗并不受奥密克戎变异株所影响。最终，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法保持了对奥密克戎变异株的中和活性。这是全球为数不多对奥密克戎变异株还保持较好中和活性的抗体疗法之一。
腾盛华创首席执行官罗永庆此前对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，与小分子药物相比，中和抗体有几个不同的特点。“首先，大分子中和抗体的作用机制与小分子药物不一样，大分子中和抗体通过静脉滴注立刻起效，这对于复制十分迅速的病毒，起到的抑制作用会更好，从这个层面来说，中和抗体具有优势，通过静脉注射迅速达到最高的血液浓度以中和病毒。”他认为，综合来看，中和抗体是从预防感染到阻断轻度感染变成重度感染以及死亡的全程管理的药物。
当然，罗永庆同时提到，小分子药物是一种抑制病毒复制的酶或者通过抑制复制过程中的关键步骤来降低病毒复制的载量，优势是口服方便、成本低。他强调，“两类药物不是一个完全竞争的态势，在某种情况下是互补关系，两类药物有不同的使用场景和途径，我们期待有更多的药物获批上市以控制新冠疫情的发展。”
张绮此次也对澎湃新闻记者表示，第九版增加了特效药的使用是一亮点，是我国和全球药物研发成功的体现，结合分类收治策略，可以大大降低重症和死亡的发生率。
具体谈到安巴韦单抗和罗米司韦单抗，她表示，“这一组合抗体药物是我国自主研发的药物，安全性好，和其他药物的相互影响小，治疗窗口长达确诊后10天，且只进行一次性的注射，患者可获得长期的免疫保护作用。”她期待，在国家指南指导下，药物合理、及时的使用能为我们战胜疫情做出重大贡献。
卢洪洲则对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，“有了有效的抗病毒治疗药物以及中和抗体，我们就要尽早使用。如果在患者疾病早期能够被使用，就可以大大降低病毒的载量，抑制病毒的复制。”他继续提到一点，因为体内病毒减少了，或者是病毒很快就消失了，那么由病毒而导致的对患者各个脏器的损伤就会阻止，也就不会发展为重症。
他认为，早期使用抗病毒治疗药物以及中和抗体，可以有效地阻止患者重症化。“病人也不至于花很长时间排毒，减少了传染性，就可以缩短他的住院时间。”
没有转阴、出院后复阳？“Ct值很高的时候没有传染性”
第九版新方案中另一处令人关注的修订为引入了核酸Ct值≥35这一新的提法。
澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者查阅此前公布的新型冠状病毒肺炎实验室检测技术指南，《新型冠状病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》的附件4《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第二版）》中指出，新冠病毒核酸检测方法主要针对新冠病毒基因组中开放读码框1ab（ORF1ab）和核壳蛋白（N）。在结果判断上，阴性定义为无Ct值或Ct为40；阳性则定义为Ct值＜37；Ct值在37-40之间，则建议重复实验，若重做结果Ct值＜40，扩增曲线有明显起峰，该样本判断为阳性，否则为阴性。
《新型冠状病毒肺炎防控方案（第八版）》的附件《新冠病毒样本采集和检测技术指南》则显示，阴性为无Ct值、无S形扩增曲线；阳性为Ct值小于等于检出限，且有S形扩增曲线；Ct值位于灰区则建议重复实验，若重做Ct值仍处于灰区，但出现明显的S形扩增曲线，该样本判断为阳性，否则为阴性。
而此前的出院标准则为：体温恢复正常3天以上；呼吸道症状明显好转；肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；连续两次呼吸道标本核酸检测阴性（采样时间至少间隔24小时）。满足以上条件者可出院。而对于满足前三条标准的患者，核酸仍持续阳性超过４周者，建议通过抗体检测、病毒培养分离等方法对患者 传染性进行综合评估后，判断是否出院。
此次新版诊疗方案则将解除隔离管理及出院标准修改为“连续两次新型冠状病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35（荧光定量PCR方法，界限值为40，采样时间至少间隔24小时），或连续两次新型冠状病毒核酸检测阴性（荧光定量PCR方法，界限值低于35，采样时间至少间隔24小时）”。此外，将“出院后继续进行14天隔离管理和健康状况监测”修改为“解除隔离管理或出院后继续进行7天居家健康监测”。
这里需要提到病原检测领域使用最广泛的核酸检测方法，即聚合酶链式反应PCR，能够快速复制数百万到数十亿份的特定DNA片段。新冠病毒包含一个非常长的单链RNA基因组，用PCR检测时，RNA分子必须先通过逆转录酶转化为它们互补的DNA序列，然后新合成的DNA可以通过PCR程序进行扩增，这种方法被普遍称为RT-PCR。而用于新冠检测的qRT-PCR（定量逆转录酶-聚合酶链反应）在PCR反应体系中加入了荧光化学物质（荧光染料或者荧光探针）。
所谓的Ct值，其完整名称为Cycle Threshold Value，中文翻译为循环数阀值，即荧光信号大于荧光阈值时PCR的循环数。国内一名新冠检测领域的技术人员对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，“Ct值越低，代表病毒浓度越高；Ct值越高，则表示病毒浓度越低。”他提到，此次新方案的调整，可视为“对解除隔离管理或出院标准没有之前严格了。”
卢洪洲对澎湃新闻记者表示，已有明确的证据表示，感染者在康复以后，即使病毒检测还没有转阴，但是病毒载量已经很低了，“Ct值已经很高的时候，基本已没有传染性，如果还要再去隔离、再去随访，还有所谓的‘复阳’以后，还要再拉回来随访、隔离，如此反复，浪费大量资源。”他提醒，这没有必要，要讲科学。
张绮也提到，国内有关研究显示，处于恢复期的感染者在核酸Ct值≥35时，样本中未能分离出病毒，密切接触者未发现被感染的情况。香港大学此前也有研究显示，Ct值在30以上就无法再培养出病毒，基本上无传染风险。
卢洪洲还透露，按照第九版的要求，现在很多患者已经符合出院的标准，“所以在深圳三院的这一批患者我们今天就开始陆陆续续办出院，当然出院以后也需要有相应的后续管理，我们也要跟卫生健康部门以及社区要做好相应的衔接。”
卢洪洲同时提醒，刚刚出院的患者处于康复期，在居家的时候，这些人可能还能检测到Ct值，尽管Ct值非常高。“也就是他们体内没有活病毒，但是病毒的片段还会排出来。那么这时候从传染性来看，尽管没有传染性，但可能会污染环境，如果在做环境采样的时候，也可能会有阳性的可能性，所以还是要做好居家的相对隔离。”
他建议，解除隔离管理或出院后继续进行7天居家健康监测的患者，仍需戴上口罩，另外慢慢地恢复体力、营养支持，尽量开窗通风、守卫生等，“这些基本的要求还是要做的。”

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