mRNA疫苗上游：1毫克4000块的大生意

1毫克的东西，能有多贵？
目前的现货金价约每克400元，1毫克黄金大约4毛钱。
有一种材料，1毫克价格是黄金的10000倍！这就是质粒——当下最火热的新冠mRNA疫苗生产原材料。
太平洋证券曾做过统计：国内生物医药企业金斯瑞的临床级质粒，报价是每毫克4000元。
质粒，是原本在实验室里才需要的原料。随着细胞和基因疗法的兴起，质粒进入制药工业，用于细菌或者动物细胞中的外源基因表达。新冠疫情的暴发，更是让多年处于试验阶段的mRNA疫苗火速投入工业生产。
实际上，质粒的产业化已接近25年，一直囿于实验室的小天地，是一个几乎无存在感的产业。2018年时，全球质粒的产值只有8952万美元，按当时最乐观的估计，到2027年全球质粒产值将达到4.48亿美元，年复合增长19.5%。
结果，疫情发生了。如今，行业预估已升格成“到2028年达到27.3亿美元”，疫情直接让预估值翻了6倍。
从角落到聚光灯下，不过3年时间。
从转基因到人体，从实验室到大规模应用
2021年6月，医药行业爆出一则并购消息。
美国一家做专业设备的公司丹纳赫宣布，以96亿美元收购一家生物技术企业Aldevron。这家生物技术企业并不出名，被收购时甚至连专业机构都无法给出财务数据。只知道，行业估计其年销售额在1到5亿美元之间。
实际上，Aldevron拿着一个“世界第一”：全球最大的质粒生产企业之一。
美国有两款新冠mRNA疫苗获批上市，分别来自辉瑞、莫德纳公司。Aldevron正是莫德纳公司的质粒供应商——这，就是一家麻雀公司值96亿美元的原因。
质粒是一种环状DNA，常见于细菌或真菌中，能像病毒一样自我复制与繁殖。20世纪40年代，美洲被一场急性炭疽病袭击，当时，大多数研究者认为元凶是一种病毒。经过近10年的研究后，美国生物学家乔治·莱德伯格蔡找到了炭疽的毒力源，并且将其命名为“质粒”。1958年，莱德伯格获得了诺贝尔生理学和医学奖。

细胞中的DNA和质粒
有人说，如果孟德尔豌豆实验标志着基因概念的诞生，质粒的发现则象征着分子遗传学的起源。
质粒拥有生物本能的天性：要活着，要繁衍，要千秋万代。于是质粒进化出了自身优势，如耐抗生素、抗农药、耐旱等，一众都是令细菌十分向往的技能。凭借着和细菌的利益互惠，质粒始终没有被大自然淘汰。
质粒是环形的，因此具备三个特点：可以调控自身分裂程度的复制起点、识别特定质粒的筛选标记，以及外源性DNA的插入位点。

图源于网络
这就为人类植入目标DNA片段提供了便利。1977年，分子生物学家马克·万·蒙塔古和约瑟夫·舍尔关于根癌农杆菌质瘤质粒（简称Ti质粒）的实验打开了质粒的想象空间。两位科学家利用Ti质粒将外缘基因整合到植物宿主的基因中，植物自此面目一新：具备耐虫害、耐盐碱、耐除草剂及延长果蔬保质期的特点。
此后，质粒的转基因作用被广泛用于强化植物特性。转基因食品，便是在质粒的参与下产生。
质粒能改变的远不止食品。随着生物技术不断强化，2017年，基于人工构建质粒DNA序列克隆、扩增、表达及保存技术的成熟，世界上首对非人灵长类动物——克隆猴“中中”“华华”在我国诞生，再度让人感叹质粒的神奇。
科学家对生命的究极探索，终究是人类自身。如今，科学家希望通过质粒携带的遗传信息，实现细胞和基因级别的治疗。
辉瑞和莫德纳，质粒应用的两大推手
2020年新冠疫情爆发后，一直在研究阶段的mRNA疫苗被抬了出来。它的工作机理非常简单：
第一步，注射疫苗，将病毒的部分片段送入人体细胞；
第二步，利用人体细胞转译为某种抗原蛋白；

第三部，触发免疫应答。
第一步至关重要，病毒片段如何产生？首先需要切开质粒的环形结构，把病毒的关键基因序列接入，重新成环，嫁接成为一个全新的重组质粒。
嫁接完成后，对重组质粒进行扩增，然后，再将这些重组质粒上面的病毒基因序列重新切割下来，再做转录，得到mRNA。至此，第一步宣告成功。
显然，在mRNA疫苗的生产过程中，质粒充当了传递病毒片段的关键角色，重要性不言而喻。
全球最大的质粒公司Aldevron为莫德纳供货，辉瑞mRNA疫苗则由自家的切斯特菲尔德工厂提供质粒。
纽约时报曾详细介绍辉瑞的这座切斯特菲尔德工厂：在这里，质粒与新冠病毒结合，又在其他工厂培养扩增，随后，运到美国马赛诸塞州的安多弗工厂或者德国美因茨的BioNTech工厂，加工成mRNA，最后通过脂质组装等工序，做成疫苗。
因为此前没有大范围应用先例，所以，质粒生产工艺的资料并不多。研究机构Exothera曾在2020年统计全球主要质粒生产企业，也只得到一些概数：Aldevron的年产能是10L-1000L；另一家质粒制造商VGXI的产能是40-500L；全球最大CDMO企业瑞士Lonza的质粒产能则是1000-30000L。
国内mRNA疫苗热，质粒生意依然难做大
今年1月30日，九部门联合印发“十四五”医药工业发展规划，疫苗相关保障被多次提及。其中，在支持新型疫苗研发和产业化能力建设方面，规划明确提及支持mRNA疫苗等新产品的开发和产业化。
实际上，国内已有6款新冠疫苗获批上市，全国总接种超32亿剂次。但是，仍未有任何一款新冠mRNA疫苗获批。
在新冠毒株不断变异、序贯接种概念已普及的背景下，mRNA疫苗成为市场的新期待，很多公司已经摩拳擦掌。复星、沃森筹备已久；今年4月3日，石药集团也发布公告：公司在研的mRNA疫苗“SYS6006”获药监局批准可开启临床研究；次日，康希诺公布其mRNA疫苗获得临床试验批件。
健识局获悉，复星、沃森和艾美疫苗的mRNA疫苗目前都处于II期或Ⅲ期临床，距离上市“终点撞线”已然不远。

国内新冠ｍRNA疫苗研发概况 图源：国金证券
那么，1毫克4000块钱的质粒能在中国大赚一笔吗？
实际上，生产mRNA疫苗所需质粒的用量并不算大。
辉瑞曾透露，“一小瓶”质粒，就能最终产出5000万剂mRNA疫苗。当然，这“一小瓶”指的是已经加载好病毒DNA的质粒。
2020年11月，一家生产质粒的美国生物医药企业Touchlight Genetics的CEO强尼·奥尔森曾撰文指出：生产10亿剂mRNA疫苗可能需要1公斤质粒。这一说法与辉瑞的数据一致：
5000万剂可能需要50克质粒，正好“一小瓶”。
按照金斯瑞的报价，1毫克质粒卖4000元，那么，每生产1剂mRNA疫苗，就需要4元来购买质粒。
据金斯瑞2021年年报，其生物制剂研发板块的营收自去年的4040万美元涨至8140万美元，涨幅达101.5%。金斯瑞承认，业绩翻倍得益于基因及细胞疗法市场（包括mRNA相关应用）的蓬勃发展。
已经尝到翻倍的甜头，金斯瑞没打算收手。去年底，金斯瑞宣布其江苏镇江的质粒商业化GMP生产车间正式投产。这是国内最大的质粒生产车间，占地6400平方米。在年报中，金斯瑞还明确将继续投资扩大GMP质粒产能。
质粒的前景，代工行业最为清楚。目前来看，质粒被mRNA疫苗带火，但在细胞与基因治疗常用的载体AAV和慢病毒的生产中，质粒也是起始材料。
药明康德也不想错过商机。据药明康德2021年年报，其子公司药明生基建于上海临港，占地15300平方米的研发生产基地已投入运营，可向外提供菌种建库、研究级质粒等服务。
4月1日，凯莱英发布最新的投资者关系活动记录表，表示公司自2021年便开始了质粒业务的能力建设，预计今年6月能满足IND批次的GMP生产平台可以投入使用，未来也可能会采用外部收购等方式加快布局。
除此之外，和元生物、派真生物、丰晖生物、维真生物等，均在布局质粒供应。
头部行为意味着掘金方向。目前，国内质粒工艺生产技术成熟度不高，新玩家的竞争余地尚在。广发证券表示，使用高拷贝数质粒、采用优化的发酵工艺可获得约1-2g/L的质粒，但目前行业内绝大部分生产商的水平是不到0.5g/L，工艺优化的空间还非常广阔。
国内mRNA疫苗一旦实现0的突破，抢先做好工艺优化的质粒供应商，会最早赚到真金白银。

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