猪心脏移植，离我们还有多远？

综合报道
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　　猪心脏移植，离我们还有多远？
极客公园 2022/06/07

摘要

3-5 年内，异种器官移植的临床试验即将到来。
我国已成为世界器官移植第二大国。据统计，我国每年约有 30 万人在等待器官移植，但每年仅有 2 万余人可以完成移植，这让大量患者不得不在病魔的煎熬中等待。
让猪为人类提供移植器官成为当下最有效的解决方案。
2022 年 1 月 7 日，马里兰大学医学院公布了世界首例活人成功植入基因编辑猪心脏的手术。57 岁的心脏病患者 David Bennett 在接受转基因猪心脏移植手术后，恢复良好。但在手术 59 天后，他却因病情恶化而去世。5 月 4 日，MIT Tethnology Review 曝出猪心脏内检测出了猪巨细胞病毒，该线索或成为 David 死亡的直接原因。但猪心里为什么会出现巨细胞病毒？这是否会影响猪作为供体器官的未来？还未有定论。
猪器官移植人体，看起来依旧前途光明，而道路曲折。
中国的公司也在这个领域中不断探索。中科奥格的创始人潘登科博士，因中国首例体细胞克隆猪和异种肝脏移植而两次获得国家科技进步二等奖。据了解，该公司在多基因修饰的人源化猪组织器官（肝脏、肾脏、胰岛）移植到非人灵长类取得了一系列重大进展。潘博士在之前的采访中表示：「中科奥格的异种移植研究在未来三年内力争进入到临床实验。」
潘登科博士做客 Founder Park by 极客公园「Rebuild」栏目 | 来源：Rebuild直播截图
5 月 29 日，在极客公园 Rebuild 视频直播中，潘登科博士向我们介绍了异种移植的行业发展现状，分析了马里兰大学的手术对于异种移植行业的影响，以及畅想了异种移植的未来发展。
　　异种器官移植为什么选择「猪」？
Founder Park：从专业的角度来看，如何解读马里兰大学的这次实验？
潘登科：业内公认的划时代的一次手术，可以说是开创了异种器官移植的新时代。
这次实验的猪心脏来自美国 Revivicor 公司，他们从 2002 年就开始做猪器官的培育了。负责实验的两位科学家，穆罕默德 · 莫希丁（Muhammad M. Mohiuddin) 教授，世界上最重要的动物器官移植专家之一，巴特利 · 格里菲斯（Bartley P. Griffith）著名移植外科医生，开展心脏移植手术。从 2016 年就开始尝试猪器官的移植，将猪的器官移植到狒狒身上，存活期都在 8 个月以上，可以说整个的免疫方案已经很成熟了，就等一位合适的病人了。
这次的病人戴维·贝内特（David Bennett），是一位 57 岁的心律失常的病人，十几年前做过心脏瓣膜手术，身体状况也不太好，在元旦前两周就开始依靠 ECMO 机器了，一直在排队等待心脏。但是因为之前蹲过监狱，信誉不好，其实排队的希望也很渺茫，再加上心律不齐，无法接受机械人工泵，病人没有别的方法了，也就同意了这个方案。
法律方面，2020 年，美国食品药品管理局（FDA）批准了首个可以同时用于人类食物消费和作为潜在疗法来源的基因敲除猪上市。美国还有「同情使用」方案，当病人在现有的治疗技术条件下没有办法的情况下，如果有一种技术能够治疗病人让病人受益，可以把治疗的技术报给 FDA 申请批准。2021 年 12 月 31 日，病人濒危之际 FDA 紧急授权同情使用的。
FDA 同意批准实验同时，这次还使用了处于临床二期的免疫抑制剂抗 CD40 抗体药物，以防止异种移植的排斥反应。
在病人身体状况这么差的情况下，能够活两个月已经是个巨大的进步，并不是失败。这是一次真正的延续生命，向世人表明，异种器官进入人体已经是一个确定性的信号了。
Founder Park：异种器官移植技术的发展是怎样的？
潘登科：异种移植的概念其实早于人与人之间的器官移植，上个世纪 20 年代，当时不太敢动人与人之间，就想着把动物的器官移植给人类，不过后续的发展还是围绕人与人之间的器官移植，但是人与人之间的技术成熟后又面临着器官短缺的问题，异种器官移植也一直是临床解决器官短缺的一个途径。
随着生物技术像克隆技术、转基因技术、基因编辑技术等的发展，上个世纪 60 年代最开始用狒狒和大猩猩的器官，但是存活情况不是特别理想，最后才切换到猪，而且在上人体之前，是要在非人灵长类上实验，美国主要是用狒狒，国内是用猴子。
猪器官移植到非人灵长类实验数据 | 来源：中科奥格
这张图就是从 1989 年开始，猪器官在非人灵长类上的存活时间。最开始利用转基因技术，在 2000 年之前效果一般，克隆技术出来后，2000 年之后大家看到希望了，存活时间有一定的延长，通过基因敲除解决了超急性排斥，之后又进入到另外一个低谷，因为异种移植除了超急性排斥反应之外，还存在不匹配造成的血栓问题，从 2005 年到 2015 年，又进入到一个长期的探索过程。2016 年之后，存活时间达到一年以上了。2019 年的时候，国际上就开始探讨是否可以进入临床实验了。
Founder Park：为什么选择用猪而不是其他灵长类的动物呢？
潘登科：1963 年的时候是用黑猩猩给人类做肾移植和心脏移植的，做了很多例，最长的存活时间是 9 个月，一般都是失败，一是受限于当时的技术水平，就是免疫抑制剂的问题。上世纪 60 年代免疫抑制剂刚起步，同种移植也没有发展起来，使用黑猩猩的时候也是存在排斥反应，解决不了。
第二个问题就是，非人灵长类的生长周期比较长，很多又是单胎，繁育比较慢。而且黑猩猩还有狒狒目前都很难做克隆和基因改造。
第三就是伦理问题，非人灵长类与人类很接近，在动物伦理上很难获得社会认可，但是对于猪，大多数人还是没有异议的。还有就是，非人灵长类与人类太接近，越接近越容易传播疾病，比如大家知道的艾滋病就可能是非洲的黑猩猩传播来的。也是基于这几个原因，从 60 年代一直到 90 年代，差不多 30 年的时间在研究非人灵长类，但是最后还是否定了。
选择猪的话，基于以下几个原因。
猪经过长期驯化后，心脏、肾脏等器官和人类是非常类似的，代谢也和人类非常接近。不过 90 年代的时候克隆技术和基因编辑技术还没有出来，还没法很好地进行基因改造解决排斥反应的问题，进展比较慢。2000 年克隆猪技术成功后，猪又是一胎多只，可以生十几只，半年的生长期，生长周期的问题也解决了。从下图可以看出，随着技术的发展，猪器官在非人灵长类受体上的存活时间也不断延长。
猪在非人灵长类受体上存活时间 | 来源：中科奥格
其次是猪在伦理上相对问题不大，猪和人类的亲缘关系不远不近，传播疾病的风险更低，再加上容易进行基因改造，就选择了猪。
Founder Park：基于猪的异种器官移植，目前面临的挑战有哪些？
潘登科：最大的问题还是排斥反应，相比非人灵长类，猪和人类的排斥会大一些。但是经过近 20 年的研究，随着基因改造和克隆技术很成熟了，探索改造了 30 多个基因座，理想的基因修饰组合是目前面临的一个挑战
第二个就是转基因技术，这是相对比较难的，目前国际公认的猪和人不一样的主要有三个抗原，我们能够把 90% 的抗原去掉，在这三个抗原之外，还有 10% 的没搞定，这对我们来说也是个机遇，我们比国外晚发展了十年，但是如果能找到第四个抗原，也会更大地推动这个事情。
最后是免疫抑制剂和急性排斥问题，同种移植的进步就是得益于抑制剂的发展，异种器官移植应该也要走同样的路，针对异种之间的免疫抑制剂的发展和应用必将推动异种移植的发展。此外，这次马里兰医院的手术证明了超急性排斥反应是可以解决的，但接下来就要解决急性排斥和慢性的了。
Founder Park：为什么移植器官会这么稀缺？未来如果解决器官移植的问题，可能会以什么方式来解决？
潘登科：器官短缺是一个全球性的问题，美国是第一大国，我们国家应该是第二大国了。人与人之间是需要配型的，主要是数量不够，美国是捐献大国，也是四个病人等着一个器官。国内的话，每年有 30 万人等着做器官移植，但是每年大概只有 1.8 万人左右能够得到器官。1984 年，美国曾有一起将狒狒的心脏移植给婴儿的案例，直接原因就是等不到器官。
还有就是，随着生活质量的提高，除了遇到事故比如车祸去世的人，正常人八九十岁的时候器官已经不行了，没法捐献做移植了，这是同种移植目前解决不了的供体数量和质量问题。
用猪的器官进行移植解决器官短缺的路径，首先要改造猪，应用基因编辑、转基因的技术等，然后采用标准化、工厂化的饲养。国家和社会要有一批致力于此的人才一直推动这件事，还有就是解决监管、法律方面的问题。
　　异种器官移植的现状和未来
Founder Park：培养这样一头猪的成本大概是多少？面临的挑战主要有哪些？
潘登科：我们目前主要用我国特有的广西巴马小型猪，长成之后就四五十公斤，和人的体重差不多，我们这几年主要是使用肾脏。马里兰医院的实验使用的是大型猪，需要专门去除生长激素基因，使得器官不能长得太大。
广西巴马小型猪 | 来源：广西商务厅官网
目前培育一头可供移植的供体猪的研发成本约 100 万左右，因为要用到克隆技术和转基因技术，克隆一头猪的成本在 5 万左右，之后还需要转基因技术，加上器官移植到猴身上的手术也需要几十万的花费。后续还要验证可繁育，能否一代一代自然遗传等。
但是猪的价值也不仅限于此，心脏、肾脏可以移植，皮肤可以做胶原蛋白，眼角膜也有用途。这些都可以综合利用起来，这样前期投入就会有比较好的回报了。
器官供体猪对培育环境的要求比较高，类似于细胞培养的实验室，我们称之为「超洁净级设施」，所有的饲料和水都要是灭菌的，饲料需要专门定制，饲养人员也要穿着防护服，这样可以把一些病原微生物，还有外界的寄生虫都隔离掉，这样才能保证猪不把传染病带给人类。
排斥反应的问题解决了，即有效性的问题也就解决了。接下来就是生物安全的问题，主要还是通过净化，把潜在的病原微生物去掉。
Founder Park：为什么决定在异种移植这个领域创业？当时是怎么考虑的？
潘登科：博士期间我做的课题就是克隆小型猪，毕业后去了中国农业科学院，当时冯书堂教授在做小型猪近交系培育，我也加入了这个课题组，用克隆技术来培育器官供体猪。2008 年参与了国家转基因重大专项项目，但是转基因猪食用市场社会不太接受，我就想找一个新的方向。
当时美国和德国很多团队都在做异种移植的项目，国内做这个的很少，这个事很难，我就觉得我应该来做，既然有这样的技术，就要做点实事。当时决定先把 Alpha-Gal（α-1,3 半乳糖苷转移酶）基因敲除，2008 年申请到一个 863 项目，用两年的时间把这个克服了。我也很幸运地找了一些助手，从 08 年一直做到 2018 年，我们用十年时间把国外大概用了 20 年时间的工作做完了。就这样来决定了自己的方向，后续围绕猪的临床前试验也一直找科研院所合作。
2018 年，美国很多公司在探讨去尝试器官移植人类的临床试验，这个时候觉得如果如果再不以公司化把知识产权固定，同时拉取社会资本进行运作的话，可能会跟国外的距离越来越远，毕竟科研院所团队规模相对较小，没有充足的资金去支持从实验室技术到产业技术。
还有就是，国际上异种器官移植专家也一直在呼吁不能停留在实验阶段，要进入到临床试验阶段。其次给我信心的是，国外很多人才回国，像戴一凡教授、邓绍平教授等，同时，国际上很多异种器官移植的知名专家到中国进行指导和交流。
异种移植是个全球性的问题，不是某一个国家面临器官短缺，也不是某一家公司某一个团队就能解决问题的。很多知识和技术需要共享，沟通。
Founder Park：国内目前异种器官移植的技术现状是怎样的？处于什么水平呢？
潘登科：中国在克隆动物和转基因技术方面可以说是国际上数一数二的，刚才我们提到超急性排斥反应，猪身上有一个α-1,3 半乳糖苷转移酶，这个基因的敲除是美国两个团队做的，都是华人作为骨干完成的。一个是赖良学教授；另外一个是戴一凡教授，他当时是在 Revivicor 公司做的，也就是这次马里兰医院的手术例提供猪的公司。
国内还有邓绍平教授，国际上胰岛移植和异种器官移植专家；武汉同济医院的陈刚教授，在加拿大留学时做在异种肾移植的猪到狒狒实验上取得了重大发现。国内的不足嘛，是科研的投入以及开展临床前试验的专家跟美国相比还是有差距的。
美国主要是两家公司，这次和马里兰大学合作的 Revivicor 公司，也是目前全球最大的克隆猪公司，这家公司最早敲除α-1,3 半乳糖苷转移酶，从 2002 年坚持到现在，过去十几年年的猪器官移植手术的供体猪都是他们提供到美国的各医学院所。
美国的另外一家公司 eGenesis，哈佛大学 George Church 教授和杨璐菡博士共同创立，George Church 教授的基因编辑技术国际专家。eGenesis 公司计划 2022 年底申报肾脏和胰岛移植临床实验。
Founder Park：中科奥格现在还有其他什么业务？
潘登科：除了异种器官移植，还有就是生物材料，社会上现在有来自牛、猪的心脏瓣膜，我们经过基因去除后的生物材料，瓣膜就变为了低免疫原性，跟人的免疫性就很接近了，是非常好的生物材料。还有猪皮可以提取出胶原蛋白，作为美容注射的填充物。
之前讲过猪的器官跟人很相似，那是不是可以做一些疾病模型呢？最近就有大学联系我们，想做一个多囊性肾病的模型，这个病是遗传性的疾病，没有特效药，我们就用基因改造的技术做了这个模型。还有心脏疾病的模型，可以用来研究疾病和基因治疗。
还可以尝试在猪身上做细胞治疗的尝试，用人的干细胞放在免疫缺陷猪身上，看治疗的效果，免疫缺陷猪是不排斥人体干细胞的，之后再进行人体的临床试验。
Founder Park：器官移植的未来？
潘登科：从审批的角度来讲，比如按照药物的临床一期、二期、三期，很多人会觉得这个事没有十年十五年实现不了，但是如果是作为新技术，可能就不是这样的。
2015 年的时候，我跟国际异种移植主席交流的时候，他认为异种移植也会走同种移植的路。从上世纪 50 年代到 80 年代，同种移植经过了 30 年，现在随着免疫抑制剂的发展，异种移植也有 30 年的历史了，我相信最近几年就是异种移植进入临床试验的前夜了。
美国之前的四例实验都不能叫临床实验，都是属于脑死亡病人临床前试验或者同情使用案例，批准临床试验有望这两年实现，2023 年很有可能。国内的话，相信在三年左右也会开展比如脑死亡的临床实验。现在把超急性排斥反应解决了，还有免疫抑制剂的批准问题以及伦理问题、政策问题，三五年内之后也能进入真正的临床实验阶段了。
异种移植不是要取代同种移植，而是作为人类器官移植的补充，因为人跟人之间肯定是差异最小的。但是随着人类的长寿，器官来源越来越少，质量也越来越差，而猪的器官肯定是越来越好，工厂化、标准化、个性化定制，技术还会不断迭代。在改造猪之外，将来和干细胞结合起来，在猪体内培育出人的器官来，就是完全是人的细胞了，这也是有可能的。
90 年代为什么最早提出异种移植？因为当时其他的技术比如人工心脏都发展不成熟，但是现在我们认为异种移植仍然是当下最可行最快的一个。当然也面临着人工心脏、干细胞胰岛治疗的挑战等，但是大的器官像心脏、肾脏，在体外培育一个器官在 20 年以内可能没有什么大的希望。随着技术的迭代，各种技肯定是要做交叉的，也会找到更好的发展。
Founder Park：面对一个需要花 10-15 年的时间来进行的创业，是如何说服自己的？
潘登科：原来从事做科研，一辈子能做一个产品出来，我觉得就是很不容易的一件事了。异种移植我做了 15 年了，发现需要公司化来推动，但是做的过程中又发现，还有技术以外的问题需要解决，不是那么容易的事。不过 2015 年之后，接触到的一些专家们却给予我很大的信心，他们都相信五年内一种移植会进入临床实验的阶段，现在已经实现了在人体的测试。
另外就是个人的责任感，如果中国人没有人去坚持做这样的事情，等到快要临床了才去做，那中国和国外之间的差距就会越来越大了。
我们既然做了这件事情，就要到对员工负责，对前面的坚持负责，对我大半辈子从事的事业负责。
关于「Rebuild」
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