为人体续命，猪准备好了吗

综合报道
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　　为人体续命，猪准备好了吗
宛辰2022/07/19

摘要

不再受制于器官短缺的未来，还有多远？
作者 | 宛辰
编辑 | 靖宇
想象一下，如果你是一名心脏病患者，支撑你生命的「发动机」即将熄火，换一颗他人的心脏，是唯一的选择。但是，医生很遗憾地告诉你，即便列入候选名单，你仍然需要 3 年时间才能等到一颗可供移植的心脏，你会是一种什么心情？
事实上，每年有几十万病患陷在这样一个无解的困境里。根据数据，在中国，能及时匹配到捐献器官的病患只有区区 6%。放眼全球，这个数字也无法提得更高——毕竟，能捐献的器官数量是极其有限的。
为了能扩大捐献器官的「供给」，科学家们甚至想到了听起来有点扯的方案：把动物的器官移植给人体。对很多人来说，这样的想法闻所未闻甚至骇人听闻。事实上，这一可能性已经被探索了几十年，尽管其实现难度并不比登月更简单。
但是，好消息已经传来。
2022 年 1 月 7 日，57 岁的 Bannet David 因为心脏功能衰竭、不适合其他治疗手段，而接受了猪心脏的移植手术，并延续了近两个月（59 天）的生命。对此，业内人士表示超出期待；毕竟，David 在手术前还患有严重的基础疾病及其并发症。

2022年5月9日，马里兰大学医学院纪念历史上第一个接受转基因猪心脏移植的 David Bennet
此前的半年时间里，还有 3 位脑死亡病人陆续接受了猪肾脏移植手术，且在观察期内，猪肾脏功能运转良好。
而最近的一个月里，又有 2 位脑死亡病人也接受了猪心脏的移植手术，72 小时的观察期内并未出现超急性免疫排斥反应。
这 6 个案例共同释放了一个信号：猪，正在为人类器官短缺带来希望。
对于已经摸黑前行几十年的研究人员和创业者而言，这样的希望无疑是一剂强心针。如果猪作为人类器官供体的技术路线被验证可行，其意义不亚于癌症被攻克，将成为医学界的圣杯，每年延续几十万人的生命。
作为移植器官的主角，「供体猪」也正在飞上风口。
这些看起来平平无奇的小猪，每头的「研发」成本在百万元左右，「贵到下不去嘴」。同样，研发养殖供体猪的公司，也开始受到更多关注，这似乎在推动猪作为人体器官的供体，向前一步。
　　「佩奇」上位
其实，把动物的器官移植给人体这样的技术路线，即异种器官移植，是器官移植的鼻祖。
几百年前，人类最开始想到的器官供体就是动物，当时还没有器官捐献，也就没有人的器官可以用来移植。但是，由于动物器官移植到人体的效果不佳，这才想到人类捐献。经过多年摸索和实验，目前，捐赠人的器官作为器官移植的供体，已经成为效果最理想的器官移植手段。
然而，新的困难在于，可供使用的人体器官数量始终非常有限，供给短缺。异种器官「不得不」再次走入人们的视线。
但这次回归，异种器官移植已经经历了近一个世纪的探索。在该领域深耕 40 年的陈忠华教授把这个探索进程概括为「四次破冰之旅」，而这中间经历的「冰冻期」分别是 37 年、11 年、30 年。他表示，每次遇到瓶颈和失败，这一探索均被迫中止，直到下一次契机。
显然，最近一次的「冰河消融」之前，异种器官移植已经坐了 30 年的冷板凳。陈忠华教授称之为「沉静的 30 年」，但这却不是沉寂的 30 年。
上世纪 90 年代，猪替代猴，被视为最理想的器官供体。这是因为猪的器官大小与人相似，且易于基因改造，也具有繁殖快等优势。经过基因编辑的猪，可以最大程度减少人体器官对它的免疫排斥。异种器官移植进入了「猪成为供体」的研究探索阶段。与此同时，诸如克隆、免疫抑制剂等生物技术的发展，再一次为异种器官移植的破冰，提供了动力。
铢积寸累，直到最近一年发生的故事，终于打破了 30 年的沉静。
2021 年 9 月、11 月和 12 月，两个美国团队分别为 3 位脑死亡人类受体移植了经过基因编辑的猪肾，移植器官均存活 2 天以上，且未出现超急性免疫排斥反应。
这三个案例让人惊喜，因为来之不易。
此前，经过基因编辑的猪器官只能移植到非人灵长类动物（比如：猴）体内来验证其安全性和有效性，不被允许临床上进行人体验证。但是，尽管非人灵长类动物的基因与人类有 80%—90% 的相似性，可仍有很大不同。这就形成了悖论：即便不停地把猪器官移植到猴身上实验，也替代不了人，而无法验证移植到人类体内的安全性和有效性，就无法上临床。
直到纽约大学 Robert Montgometry 教授提出建议，这一悖论才出现了转机。Montgometry 教授认为，可以在猴和人类之间插入一个亚临床模型，也就是脑死亡的病人，如果实验成功，则进入人体实验争议就没那么大了。这个巧妙的提案最终在 2019 年得到了美国食品药监局（FDA）的应允。
最令人振奋的事发生在 2022 年 1 月 7 日，一名患有严重心脏病的病人 David Bennett 不适合接受人体心脏移植。主治医生 Bartley Griffith 向美国 FDA 申请了同情使用的特别批准，依据规定，医生可以在穷尽所有治疗手段后诉诸实验性疗法。David 自己也同意接受基因编辑猪心脏的移植手术。

David接受的基因编辑猪心脏｜来源：马里兰大学医学院
术后，David 的身体状况良好，还在医护人员的陪同下看了超级碗比赛。最终，经过基因编辑的猪心脏为 David 延续了 59 天的生命。
至此，探索了几十年的基因编辑猪终于「意外地」第一次进行了人体验证，且延续了人体近两个月的生命。
这个「第一次」，令人振奋。相比之下，发生于 1967 年的首次人与人同种之间的心脏移植手术，只让患者存活了 18 天；发生于 1984 年的异种移植，一个名叫 Baby Fae 的小女孩被移植了狒狒的心脏，也只存活了 21 天。
毫无疑问，David 案例推动异种器官移植迈出了里程碑意义的一大步。
此前，由于涉及伦理法规，基因编辑猪一直难以上人验证，这是这条创新赛道更具挑战的地方。所以当机缘巧合下 Bannet David 接受了猪心脏并存活了两个月时，业内外无比珍视这个案例，David 的死因解读也成为验证当前技术路线成熟与否甚至是对错与否的标准，人们对它「寄予厚望」，希望这是猪作为异种器官供体成功破晓前的黎明。
毕竟，这是二十年来最大的一次突破。倘若这一技术路线成功，将为数十万人口带来活下去的希望。
终于，2022 年 6 月 22 日，「检验报告」来了。
四大医学顶刊之一《新英格兰医学杂志》发表了 Bannet David 接受基因编辑猪心脏的论文，其死因也第一次得到了主治医生团队的详细披露。
结果表明，当前异种移植的技术可以解决猪与人之间超急性免疫排斥问题，但是导致 David 心力衰竭的原因还有待进一步探索，可能是受到了猪巨细胞的感染，也可能受到了其他不明原因的影响。也就是说，尽管这一技术路线的前景可期，但还需要更多的临床案例来检验、迭代经验。值得注意的是，美国 FDA 将于近日据此研判临床实验的可能性。
当 David 的案例给异种器官移植带来新希望时，作为器官供体的小猪，及其研发和养殖公司，也成为人们关注的焦点。
　　如何打造「百万金猪」
可以想像，要想「生养」好一头能做器官移植的供体猪，和一般用来吃的肉猪完全不同。专注于研发和培育器官供体猪的中科奥格公司创始人，潘登科告诉极客公园，这些小猪「贵到没人能下去嘴」。
与养六七个月就卖掉的肉猪不同，中科奥格培育的供体猪是小型猪，它的器官大小与中国人的相似，并且体型匀称。出于能够稳定遗传、批量繁育的考量，还要求这种猪具有较好的抗病性和繁殖性。如此一来，经过基因编辑的供体猪一代代繁育迭代，才可能最终成为「人源化」的猪，把这样的猪器官放到人体内，人体就可以识别『它是「自己人」』、然后接受它。
由于供体猪的器官将来要上人救命，对养护它的环境——培育基地的要求也就相当苛刻了。工作人员表示，是要「当宝贝一样养着，哪怕宾馆（的客人），或者 ICU 的病人也住不了这么高级的地方。」
这尤其体现在生物安全的相关举措上。供体猪的培育基地要求达到「超洁净基础」的环境标准，病原微生物的携带越少越好。在专门做动物实验的饲养员的养护下，供体猪吃的奶全部要消毒杀菌，饲料配方也需进行溯源，不允许被任何潜在微生物感染。
有趣的是，供体猪在生育时也需要像人一样做剖腹产，这可不是怕它难产，而是避免猪仔经过产道（可能有微生物），在相对无菌的子宫里包着时就把猪仔剖出来，放到杀菌消毒后的保育箱里精心养护。
自猪仔出生以后，跟踪它的全生命周期的档案就开始被记录，全年 365 天每天 24 小时都要被监控。这样一来，它的系谱是什么、基因鉴定记录、发过什么病、什么状况、甚至每天的生理生化指标都「有迹可循」。
之后，到什么时间需要什么样基因型的猪来配种繁育，这个猪就「去」哪里检验效果，一代、两代、三代……不停地迭代优化，作为一个产品不停地改进，直到达到临床使用的标准。目前，中科奥格的 GTKO 小型猪已经迭代了 11 代。

器官供体——GTKO五指山小型猪｜图片来源：中科奥格
其实，业内关于『敲掉或者插入哪几个主要的基因』已经有共识，即：敲除几个特定的猪基因，以防止免疫排斥和器官异常生长；同时，敲入几个特定的人类转基因，以促进调节功能蛋白质的表达。
那为什么还需要不停探索基因组合、配种迭代呢？甚至迭代基因型成为了培育供体猪的核心竞争力。
潘登科解释道：「得到一头很好的人源化基因猪就跟中菜票似的」，「敲掉或者插入哪些基因是容易的，表达一个基因可不是那么容易，并且验证效果之后，这些基因可以稳定地遗传，其他人来做也有一致的效果」，这中间需要很多跨领域的关键技术和临床经验。
中科奥格的技术积累与创始人潘登科本人的经历密不可分。2005 年，潘登科从中国农业大学博士毕业，这一年，他和团队做出了中国第一例体细胞克隆猪。2008 年开始，他专注于异种移植的研究，并于 2018 年，决定搭建异种器官移植的产业化平台，创办了中科奥格。
一个例子是，「一家美国同行编辑了一个基因后的表达效果特别好，但你可能做六七年也模仿不出来。」如果一个基因的表达效果不好，那么就要替换其他基因试试看，改造一两个基因后要不停地配种、繁育，直到表达效果最理想的基因组合出现，继而能够培育出稳定的产品，育成一个种系。
这也是培育供体猪的终极目标。一方面，要迭代出真正能达到上人标准的猪，人体接受经过基因编辑的猪器官移植后，至少与接受人体器官捐献的移植效果相同，甚至更好。另一方面，要做到能一致性地批量生产供体猪，达到产品级的稳定水平，可以对市场有求必应。
　　供体猪，向风口起飞
理论上，一旦确定好猪的基因配型，就可以像工业产品的生产一样工厂化、标准化「生产」器官。这就意味着患者可以随时做移植，按需治疗，不受时机、数量和质量的限制。
基于这样的前景，一些公司开始产业化培育这种供体猪，从基因编辑、到克隆培育、再到种系繁育，逐渐建立了供体猪的一站式培育平台。
早在 2004 年，德国团队就投入了大量经费进行未来 20 年的产业布局，培育基因改造猪及异种胰岛、心脏和肾脏。
在美国，供体猪的探索更为活跃，涌现出不少产学合作研发的案例。
这次为 Bannet David 提供猪心脏的正是业内引领者 Revivicor 公司。Revivicor 的前身 PPL Therapeutics 曾在 1996 年成功做出世界上第一例克隆羊——多莉，技术积累深厚。值得注意的是，2011 年，Revivicor 被美国生物制药巨头 United Therapeutics 收购。
就异种移植领域的探索而言，2001 年，Revivicor 成功培育出 alpha-gal 基因敲除猪。2020 年，这种猪获得了 FDA 的批准，可以被用作人类治疗的备选方案。

Revivicor公司的Galsafe猪敲除了人体免疫排斥的猪基因｜来源：Revivicor官网
另一家创立于 2015 年的 eGenesis 公司则在基因编辑方向上突破了异种移植方案。其创始人 George Church 教授和杨璐菡博士来自哈佛大学，团队希望通过 CRISPR 基因编辑工具，来制造安全并且与人类相容的猪器官。2019 年，eGenesis 公司 C 轮融资 1.25 亿美元，并计划在 2022 年底申报临床实验。
此外，这个产业里也有一些中国公司的身影。其中，业内有口皆碑的公司湖南赛诺已经在这个领域深耕了 20 年；他们的终极目标是，通过猪胰岛的异种移植，纾解糖尿病病人的生命困境。
显然，这个赛道的创业者都需要长期深耕，身处其中的创业者需要强大的信念才能坚持下去。毕竟，对于供体猪这条技术路线，还看不到一个确定可期的未来。
而这样的信念往往来源于特殊的感同身受。一方面，一头扎进这个赛道的创业者看到了供体猪的技术前景——疏解无数生命困境；另一方面，很多人押注这个赛道是因为无法拒绝的理由：曾经是病人，或者家里有这样的病人。
前文提到的提出亚临床模型的 Robert Montgometry 教授就曾是心脏病患者。4 年前，他接受了心脏移植手术，这促使他思考异种移植方案。近年来，他致力于推动异种器官移植：从提出亚临床模型、打破不能上临床的悖论，到最终实践亚临床模型（前文提到的两例猪肾脏移植在脑死亡病人体内的手术是由 Montgometry 团队主导的），他还在继续推动供体猪进入临床。
的确，除了像这样的理由，很难想象数十年烧钱，只为换一个生命的可能性。毕竟，异种移植整体的技术路线还处于早期、不确定性较大、回血周期较长。尤其在过去的十年，高投入、长周期、高不确定性，是投资人不愿意碰的项目。
好在，这一困境似乎松动了。
近一年来猪器官上人的临床实验让更多人看到了供体猪的前景，更多的人开始了解到解决器官短缺的这一技术路线，相关领域的产学研展开了更多合作。这让参与其中的创业者保持总体乐观。毕竟，很多领域的创新突破，都是受到了极端案例的推动。
同时，硬科技概念下，很多投资人开始把目光投向生物医药赛道，异种移植也因此有了更多被看见的可能。
当然，这个赛道还需要更多经验积累，但更多人参与进来让这件事有了更大的赢面。
正如穿越了异种移植 3 个周期的现代移植之父 Thomas Starzl 的生前愿景：历史告诉我们，昨天认为不可思议、今天勉强可以实现的，往往明天就会成为常规操作。
　　器官移植异种器官移植基因编辑猪心脏

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