最年轻“上海科技35U35”得主庄友文：剑指精神疾病新药

·GPCR是公认的最多产的药物靶标类型，其中许多与神经递质信号传导相关，解析它们的结构和功能，有助于帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂和疼痛等神经精神类疾病的新药研发，提升药物有效性和安全性。
·目前不少AI预测的GPCR结构与实验所得数据仍然存在较大偏差，用AI预测的GPCR结构进行药物设计仍需谨慎考虑。
视频专访：第二届“上海科技青年35人引领计划”获奖者、中科院上海药物研究所副研究员庄友文。 视频记者：吴星宇。(03:34)
2018年1月，一种叫做“多梳蛋白抑制复合物2”（PRC2）的表观遗传调控蛋白复合体，在冷冻电镜技术的解析下，揭开了神秘的面纱。结合有两种辅因子的PRC2全酶复合物的近原子分辨率三维结构图像，登上了《Science》杂志，这项研究不仅帮助人们理解其调控基因沉默的机制，更为开发抗癌新药提供了新的可能。
论文通讯作者是美国科学院院士、著名结构生物学家Eva Nogales教授，六年前（2012年）正是她首次用冷冻电子显微镜揭露了PRC2分子的低分辨结构。读到这篇文章时，中科院上海药物研究所博士生庄友文的心情跌到了谷底，早在7个月前，他已经优化并制备出稳定的PRC2样品，无奈受限于每月分配到的极其有限的冷冻电镜使用时长，庄友文及其合作者当时所解析的PRC2结构质量没有达到可发表的程度。那时，他还没有意料到论文可能被“抢发”的紧迫性。
“科研的现实就是这样残酷，只有第一，没有第二。”三年辛苦实验的心血，一夕之间仿佛“竹篮打水一场空”，博士生涯只剩一年半时间，十分考验心理承压能力。庄友文自称“非常相信因果”，通过理性地总结自身的不足，他很快调整了心态，凭借前期积累的实验技术经验，迅速转向新领域——G蛋白偶联受体（GPCR）研究。
他最感兴趣的要数与神经递质信号传导相关的GPCR类型，它们与帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂和疼痛等神经精神类疾病密切相关。短短三年内，他和团队一起先后攻克了大麻素受体、多巴胺受体、胆囊收缩素受体等相关结构和功能难题，向基于结构的有效药物设计迈出坚实的步伐。正是这些“面向人民生命健康”的重要基础科学研究，使他获得了第二届“上海科技青年35人引领计划”的青睐，以29岁的年纪跻身最年轻获奖者。
“许多神经精神疾病的机理目前都不是很明确，我们针对与这些疾病发生发展密切相关的GPCR的结构药理研究和新药发现，虽然谈不上帮助治愈，但至少可以预防或减缓疾病的进展和发生。我希望在这方面多做出一些原创性成果。如果能开发出一款原创性的新药，为人民健康提供一点福祉，我就很满意了。这就是我一生的理想和目标。”庄友文说。

为了更扎实地积累对GPCR领域的理解，庄友文主动选择延迟一年博士毕业。
“科研狂”
每个孩子都曾被问过，“你的梦想是什么”，而庄友文在五年级时便认准了自己的答案：科学家。如今这个戴着牙套喜欢哈哈大笑的大男孩身上，还有着年少时的那股憧憬。谈起给他带来感召的“杂交水稻之父”袁隆平院士，“他身上不断进取和突破的精神，非常鼓舞人。当时就觉得做科研是非常酷炫的事情，因为可以最直观地改变我们的生活，提高生活质量。”
庄友文的本科母校是重庆西南大学，最近“八方驰援”的重庆山火就离那里不远。在为“消防员和普通民众团结的力量”感动之余，有关大学时光的单纯回忆也被牵动而出。“努力过好每一天，争取每天都有所收获”，便是当年的他在上大学期间给自己定下的“小目标”。
从大二起，庄友文就走进了实验室，参与国家级大学生创新创业训练计划，开展对达托霉素母核生物酶解提取路径工艺的优化课题，这不仅让他打下了实验的基础，培养了做科研的兴趣，也为日后深入研究蛋白质功能埋下伏笔。“我的导师廖国建老师也是中科院培养体系出身，他对我非常好，几乎是倾囊相授。”
2014年，庄友文成功保送中科院上海药物研究所硕博连读，在选择导师时他一眼就“盯”上了徐华强教授——四年前，他刚从美国引进归来，在上海药物所创建了药物靶标结构与功能中心，随后又成立了中科院受体结构与功能重点实验室。
实验室以解决重大科学问题为导向，开展与重大疾病相关受体的结构与功能的基础研究，通过阐明其生理、病理功能及其参与的信号转导网络，可以确证药物新靶标。此外，发现具有重要生理功能的新配体，也会为新药研发提供先导化合物。
“科学问题之所以很重要，往往背后有一个迫切的需求要去解决，也只有对这个领域有足够的把握和洞察力，才能找到最迫切需要解决的核心问题。”庄友文说，作为自己科研道路的引路人，徐老师不仅有长远的科学眼光，对领域发展方向非常有预见性，而且堪称“科研狂”，他的勤奋让学子们追赶不及，工作到凌晨两三点是常有的事，反而是庄友文去提醒他“注意休息”。
最近团队正在准备一篇关于阿片受体的论文投稿，为了加快文章发表进度，庄友文不得不陪着徐老师一起熬夜加班。就在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访的前一天，庄友文只睡了3个小时。“GPCR的结构药理和靶向GPCR结构药物设计方向目前正处在高速发展的时期，很多人感觉我们做起来很容易，论文发得很快，但事实上，这得益于我们前期花费大量的努力构建良好的研究平台，与此同时，我们在研究技术方法的优化以及平时科研工作上付出巨大努力，别人一天工作8-10小时，我们多数情况工作15-17小时。”庄友文笑称。
这种争分夺秒的紧迫性，源于领域内激烈的竞争，庄友文比别人有更切身的体会。当初用一年时间完成研究生课程后，他就把所有时间精力都“堆”到了实验室，奋力摸索优化PRC2样品稳定性的条件。三年后，眼看成功就在眼前，却冷不防迎来课题成果被“抢发”的重大挫折。
“科研失败多于成功，是铁定的规律，实验的结果也是不可预见的，最重要的是有强大的心理承受力。”回顾这段经历，庄友文仍然会感到一丝遗憾，除了紧迫性不够耽误进度，他也看到了设备和能力的差距，“当时冷冻电镜技术在国内还不是太普及，大家还没意识到它能够为我们认识生命的微观动态调节过程发挥什么样的影响，甚至改变我们对生命世界的结构认知。但这在国外已经非常普及了，我们的竞争对手Eva Nogales长期利用先进的冷冻电镜技术从事表观遗传学相关的结构和功能研究，当时他们的设备也更先进。”
这也激励他不断学习最新的技术，“随着Cryo-ET （冷冻电子断层扫描）的发展，慢慢的它会成为未来的方向和趋势，我们可以直接看到细胞膜内的原位结构，而不需要再用各种方法提取出稳定的样品，再去电镜下表现结果。”

庄友文和导师徐华强。
连续性与专业性
2012年，来自斯坦福大学的Brian Kobilka教授和杜克大学的Robert Lefkowitz教授因在GPCR领域的系列研究工作获得当年度诺贝尔化学奖，GPCR也成为了研究热门。选择从表观遗传学研究转向GPCR研究，庄友文看中的正是基于GPCR结构设计靶向药物的极大潜力。
作为人体中最大的膜蛋白家族，GPCR参与了人类嗅觉、视觉、味觉、听觉等方方面面的感官活动，且是公认的最多产的药物靶标类型，有近三分之一的批准上市药物靶向GPCR，涵盖所有主要的疾病领域。然而，关于GPCR的配体结合、活性调节、信号转导和功能调节等机制，还有许多的未知，关乎基于结构设计药物的有效性和安全性。
好在结构生物学的技术体系“一法通万法”，庄友文很快投身于大麻素受体2（CB2）等课题，研究它们在激活形态下的三维结构和信号转导机制。一年后，凭借着投稿获得的良好返修意见，他已经可以顺利申请博士毕业，但他还是主动提出延迟毕业一年，更扎实地积累对GPCR领域的理解，“为自己的未来负责”。
2020年1月30日，这篇主题为“人大麻素受体CB2-Gi信号传导复合物的冷冻电镜结构”的论文登上《Cell》杂志，与上海科技大学刘志杰团队的一篇CB2相关研究论文以“背靠背”形式发表。庄友文是共同第一作者，这也为他的研究生生涯画上了圆满的句号。
短短一年后，庄友文和同事们“梅开二度”，在国际上首次报道激活态多巴胺受体D1R的近原子分辨率结构，并揭示了D1R和D2R在不同配体结合上的选择性机制，再度登上《Cell》杂志，以同期封面故事文章发表。这项研究成果为以D1R和D2R为药物靶点的选择性激动剂药物设计和开发提供了重要的结构基础和理论依据，也为合理设计更有效、更安全的抗神经精神类疾病药物提供了重要前提。这也是D1R基因被发现及克隆近30年来的一项重大突破。
紧随其后，胆囊收缩素受体、饥饿素受体的结构和选择性结合特性，也相继在冷冻电镜下清晰呈现，登上顶刊，分别为精神类疾病和代谢类疾病药物开发带来新的希望。庄友文持续参与其中，“做科研总是在探索人类的未知，这是非常刺激、非常有趣，当然也是非常辛苦的一件事。你想想，别人没发现的你发现了，而且你的发现会留在人类知识宝库里，提高我们对生命的认知，为科学的进步添砖加瓦。”
在他看来，花三到五年时间，大概就能解出受体蛋白结构机制，但真正基于该机制设计和合成药物，可能只有1/1000的成功率才能走向临床试验，直到药物成功上市，这或许还要十几年时间，因此必须要耐得住寂寞，更要有锲而不舍的精神。庄友文希望自己能有幸亲历这样一个过程，最终拿出一款市场急需的好药，“做科学研究的话要有连续性和专业性，不能东打一棒槌，西敲一榔头，这样的话很难做出好东西。”
谈及AI制药的风口，庄友文表达了谨慎乐观的态度。“我们在实验中看到，GPCR活性调控过程中，配体结合口袋内氨基酸残基的变化非常细微，目前不少AI预测的GPCR结构与实验所得数据仍然存在较大偏差，将AI预测的GPCR结构用于药物设计仍需谨慎考虑。”
“不同的GPCR各有其特殊性，而且可能受到细胞膜环境以及离子的调节，比如细胞膜脂质分子、钙离子等，在AI上面还无法完全去体现。”庄友文进一步解释，“整体上GPCR结构的解析和活性调节机制研究依然存在较大空白，后续的深入研究也可以为AI提供可靠的深度学习参考模型，促进AI技术的完善以及AI在靶向GPCR药物开发中的高效应用。”
在徐老师的鼓励下，团队年轻人们也正在尝试人工智能技术，辅助GPCR结构药理研究以及化学合成路线设计。“AI还是非常有力量的更高效进行科研的工具，也一定是未来的发展方向。”庄友文说。
（编者注：本文系澎湃科技与上海科技联合推出的“正自广阔：上海科技青年35人引领计划追光报道”系列之一。敬请垂注更多后续报道。）