人类对遗传学的研究，是从你碗里那粒豌豆开始的

如果你问我生物课本里，对谁的名字最熟悉？那孟德尔一定榜上有名！每当我们提起孟德尔这位遗传学之父，第一印象就是他做的那些豌豆实验。
孟德尔的本职工作是布尔诺（Brno，现为捷克共和国第二大城市）一家修道院的神父，他在年少求学时就表现出对动植物遗传的兴趣，在成为神父后，也依然时刻关注着对园艺学和农学相关的研究。


孟德尔 （图片来源：wikipedia）
他发现了生物学的什么秘密？孟德尔的发现，对后世科学发展又带来了什么灵感呢？关于基因的探索，如今人们研究到了哪一步？
一、孟德尔和豌豆实验
从1856年到1863年间，孟德尔亲自种植并测试了大约5000株豌豆植物（22个品种），他通过人工培植这些豌豆，对不同代的豌豆的高茎或矮茎、圆粒或皱粒、灰色种皮或白色种皮等等性状和数目进行细致入微的观察、计数和分析，并发现豌豆的某些特征可以稳定且有规律地遗传给下一代。
在一次又一次的实验中，孟德尔发现了生物遗传的基本规律，并得到了相应的数学关系式。他的发现现今被称为“孟德尔第一定律”（即孟德尔遗传分离规律）和“孟德尔第二定律”（即基因自由组合规律），是揭示生物遗传奥秘的基本规律。1865年，孟德尔将多年的观测记录进行总结后，写下了一篇名为《植物杂交实验》的论文。


孟德尔在研究豌豆时使用的豌豆的特性，包括种子、花、豆荚、茎等多方面的特征，这个实验也是我们初高中生物学教科书中学到基因相关知识的起点（图片来源：wikipedia）
但是，由于当时的科学界缺乏理解孟德尔定律的思想基础，这篇论文并没有被人们重视。直到1900年，来自荷兰的德弗里斯、德国的科伦斯和奥地利的切尔马克同时独立地“重新发现”孟德尔遗传定律，科学史上把这一重大的科学事件，称为孟德尔定律的重新发现。从此，遗传学进入了孟德尔时代。
二、破译基因，解答生命秘密
1909年，丹麦生物学家约翰逊对孟德尔论文中使用的“遗传因子”一词进行了修改，即基因，并且提出了表型（phenotype）和基因型（genetype）的概念。
1952年，经过美国噬菌体小组的侵染实验，确定了DNA为生物体遗传物质。从此，DNA与基因就紧紧地绑定在了一起。1958年，弗朗西斯·克里克首次提出了“中心法则”，解释了生命遗传信息的流动方向或传递规律，因此人们越发地认识到基因的重要性。


（图片来源：veer图库）
1990年，人类基因组计划开始实施，宗旨在于测定组成人类染色体（指单倍体）中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息的最终目的——解码生命，从而了解生命的起源、生长发育的规律，认识种属之间和个体之间存在差异的原因，疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象，为疾病的诊治提供科学依据。


噬菌体的结构以及感染细胞的过程，其会首先向细胞内注入DNA，然后这一DNA会在细胞内复制，最后导致细胞死亡。 （图片来源：wikipedia）
看到这里，小伙伴们可能要问了，一旦人类基因组计划完成，那我们能否利用近年来十分热门的基因编辑技术人为改造基因呢？比如，让控制单眼皮的基因变成双眼皮基因，那么喜欢双眼皮的人们不就再也不需要双眼皮贴或者大费周章做整容手术了吗？这样真的行得通吗？
三、基因编辑是怎么回事？
基因编辑，顾名思义，就是对目标基因进行编辑改造的技术，能对生物体基因组特定目标基因进行修饰一种基因工程技术。从理论上来讲，我们是可以将控制单眼皮的基因“改造”成控制双眼皮的基因。
目前国际上最热门的基因编辑技术就是CRISPR/Cas9，这种技术能够通过“剪切和粘贴”脱氧核糖核酸（DNA）序列来编辑基因组，不管是对动植物还是对细菌的基因都能进行编辑，应用范围非常广泛，不仅可以研究动植物各个基因的功能，还能用于人类的基因治疗领域中。


形象来讲，Cas9就好像剪刀/扳手，能在指定位置拧断DNA，进行基因编辑 （图片来源：wikipedia）
CRISPR/Cas9系统最早是在大肠杆菌中发现的。科学家在研究该细菌的基因时，偶然发现了一段重复的回文序列，即该序列两端的某些碱基对重复出现。这类密码后来又在众多细菌的基因组被发现。有科学家意识到这肯定不是一个巧合，经过缜密研究发现这一类密码应该是细菌抵御外来DNA入侵的工具手段。
后续系列研究表明，CRISPR/Cas9 系统可以将入侵噬菌体和质粒DNA的片段整合到 CRISPR 中，并利用相应的 CRISPR RNAs（crRNAs）来指导同源序列的降解，从而提供免疫性。
看到这里，相信大家已经想到了，只要将这类密码子进行定向改造，让它去降解特定的DNA片段，就能实现对目标DNA的编辑了。
很快，来自加州大学伯克利分校的结构生物学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和瑞典于默奥大学的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶就通过体外实验证实了这一想法。接下来就有人利用CRISPR/Cas系统实现了对斑马鱼、真菌及细菌的基因编辑，张锋实验室将其成功地运用到了哺乳动物细胞上。


利用 CRISPR/Cas9 技术生产基因修饰猪（图片来源：生物医学工程学杂志）
现如今，CRISPR/Cas9基因编辑技术是生物学和医学领域最重要的革命之一，已经成功地实现了对果蝇、线虫、大鼠、猪、羊、以及水稻、小麦、高粱等多种生物的基因组精确修饰。甚至在一些疾病的基因治疗的应用领域都展现出极大的应用前景，例如血液病、肿瘤和其他遗传疾病。
随着人们对CRISPR/Cas9基因编辑技术的了解，也逐渐发现了它的不足，即严重的脱靶效应。因为CRISPR/Cas9系统在细菌体内只需要做到不误伤自身DNA即可，然而当它用于基因编辑时，就可能因为靶点识别不准确、切割不准确或者对无法对切割位点进行精确编辑而无法完成对目标基因的编辑。因此人们也正在不断地开发新的技术，相信未来，基因编辑也将会更加成熟。
回到单眼皮基因的问题上，我们是否可以通过基因编辑技术来使我们变得更加漂亮呢？从理论上来讲是可以的，不过要在你还是个受精卵的时候进行编辑，这样才能保证你长大之后是双眼皮。
其实，小伙伴们大可不必纠结，正因为基因的多样性的存在，才造就了人与人的不同，每个人的美丽也是独一无二的。相较于依靠基因编辑改变容貌，也许我们更应该学会的，是从心底里欣赏自己，接纳自己独特的美丽。
出品：科普中国
作者：芦晓苇（中国科学院微生物研究所）
监制：中国科普博览
参考文献：
[1] 高孟雨, 杨光, 包骥. 利用CRISPR/Cas9技术繁育基因修饰猪在医学领域的研究进展. 生物医学工程学杂志, 2018, 35(4): 637-642.
[2]Doudna, J. A. , & Charpentier, E. . (2014). The new frontier of genome engineering with crispr-cas9. Science, 346(6213), 1258096.
[3]Hsu, P. , Lander, E. , & Zhang, F. . (2014). Development and applications of crispr-cas9 for genome engineering. Cell, 157(6), 1262-1278.
[4]Comfort, N. . (2017). A crack in creation: gene editing and the unthinkable power to control evolution. Nature, 546(7656), 30-31.


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