各国大规模检测民众体内抗体，群体免疫真能实现吗？

　　

　　本刊记者/彭丹妮
　　4月22日，中共中央政治局常委、国务院总理、中央应对新冠肺炎疫情工作领导小组组长李克强主持召开领导小组会议。会议指出，做好常态化防控要提升检测能力，大规模开展核酸和抗体检测。这有利于精准防控、维护群众健康、推动全面复工复产。
　　以检测新冠感染者免疫反应标志物为目的的抗体检测，被英国首相鲍里斯·约翰逊称为“游戏规则改变者”；有媒体把抗体测试看作抗击新冠肺炎疫情的最新一条战线。事实上，众多公卫专家和政策制定者正在把新冠疫情结束的希望押注在一件事情上——人体自身的免疫力。在疫苗短期内尚无法指望之前，“群体免疫”“免疫证书”等提法体现了这种对人体自身免疫力的期待。
　　所谓“群体免疫”，根据美国哈佛大学流行病学教授马克·利普西奇的解释，如果感染确实在大多数或所有个体中产生免疫，而且这种免疫保护持续一年或更长时间，那么在任何特定人群中，感染人数的增加将导致所谓“群体免疫”的建立。
　　中国疾控中心艾滋病首席专家、国家卫健委传染病标准委员会委员邵一鸣介绍说，通过病原体自然感染获得的免疫力，通常比接种疫苗的更强。比如，得天花可获得终身免疫力，而接种疫苗获得的免疫力会消退，需要每十年再接种一次。不过，通过感染天花病毒获得免疫力的代价是20％~50％的病死率，而接种疫苗则仅有轻微的副作用。
　　然而，无论是“群体免疫”，还是讨论将抗体检测阳性者的“免疫证书”作为其复工的通行证，一个根本问题是，人体感染新冠病毒痊愈后，是否能有足够和持久的免疫力？更具体地说，一个新冠病毒感染痊愈患者，其体内的抗体滴度足以保护其不被再次感染吗？如果可以，这种保护能持续多长时间？
　　“政策制定者假设抗体的存在意味着保护，但目前尚无足够的科学证据支持这一结论。的确，在大多数病毒性疾病中，抗体的存在与免疫力之间存在相关性，但也有例外，艾滋病毒患者体内有抗体，但终生受病毒感染。”哈佛大学医学院教授大卫·沃特在回复《中国新闻周刊》的采访时表示。
　　抗体检测的期待与挑战
　　邵一鸣解释说，建立传染性疾病的群体免疫很不容易，平均传播系数或基本再生数R0值越高，难度越大。近似地用简化公式1- 1/R0来计算建立群体免疫所需免疫的人口比率，那么，例如麻疹的R0为16，即需要给93.75％的人口接种麻疹疫苗，才能建立预防麻疹的群体免疫。对于新冠病毒来说，需要实现免疫的人群比例通常被认为在60％~70％之间。
　　抗体检测正成为后疫情时期最重要的行动之一。WHO牵头的一项名为“团结II”的专项研究将在4月中旬启动，在全球至少6个国家内进行抗体检测。在美国，一项大规模的血清调查已经在其6个大城市中展开。
　　中国疾控中心也已启动全国范围内的新冠病毒血清流行病学抽样调查，包括北京、辽宁、上海、江苏、浙江、湖北、广东、四川、重庆等全国9省市及武汉市，目的是确定居民体内是否已经产生抗体，以评估人群中无症状感染者的规模和免疫水平。其中，武汉市居民血清抽样流行病学调查已于4月14日启动，检测人数达到1.1万人，并且检测结果将于4月22日前形成调查分析报告。
　　在德国，国家实验室亥姆霍兹感染研究中心的研究人员3月27日称，在接下来的几周内，将会进行几十万次抗体检测，并可能给已经产生抗体的人发放“免疫证书”，以便他们可以不再受封锁政策的限制。4月9日，德国开始了欧洲首个大规模抗体测试项目，地点在德国疫情最严重的地区之一海因斯贝格，样本为1000人。
　　马克·利普西奇认为，新冠病毒的感染病例可能比报道的要多得多，如果确实如此，那么新冠病毒的群体免疫建立可能比已知的更快。美国一家研究机构在马萨诸塞州街头随机测试路人新冠病毒，选取了200人进行测试，结果发现三分之一的参与者新冠病毒检测都是阳性，而且多数是无症状感染者。美国斯坦福大学4月17日在medRxiv上公布的一项抗体调查结果发现，对加州圣克拉拉郡3300人的血液样本进行检测发现，每66人中就有1人感染，阳性率为1.5％。基于此，研究认为实际感染新冠病毒的人数可能是官方所预测数字的50到85倍。
　　许多国家寄希望于这类检测能够帮助掌握这场大暴发真正的流行程度，并知晓谁已经对新冠病毒产生了免疫力可恢复到正常生活——但这个逻辑链里的第一个关键环节在于，检测结果必须准确，但情况并不乐观。
　　多位专家指出，抗体检测的“假阳性”，亦即特异性差，尤其值得警惕，因为这会让那些实际上没有抗体的人误认为自己具有免疫力，而在社会生活里自由出入。“抗体检测假阳性高是普遍存在的问题，对于新冠来说，这个问题会有多严重还不知道，因为缺乏数据。”宾夕法尼亚大学医学院副教授张洪涛说，比如肠胃道的冠状病毒很常见，而且症状不明显，所以检测阳性的人无法判断是否由于这些冠状病毒导致的交叉阳性。
　　在英国，政府3月下旬从几家公司订购了350万份检测试剂后，却发现这些检测试剂没有一个表现得令人满意。英国牛津大学皇家医学教授约翰·贝尔（John Bell）在学校官网发表的文章指出，他们一直在对商业抗体检测试剂进行准确性验证，结果目前没有哪一个能达到验证标准，发现许多“假阴性”和“假阳性”问题。在其他国家，比如西班牙，已经出现把检测试剂送回厂家的情况，因为它们不能正常使用。
　　抗体质量比检测结果更重要
　　即便拿到一个准确的抗体检测结果，除了知道有无抗体，免疫力需要更多衡量标准。
　　抗体又称免疫球蛋白Ig，是被免疫系统用来鉴别与中和外来病原体的Y形蛋白质，有两个亚型：IgG和IgM。IgM，是病毒急性或近期感染的重要指标，多在发病3~5天后开始出现阳性，慢慢地，IgG抗体的数量会更多，这种抗体在感染后10~15天产生，可在血液循环中保持较长时间存在。
　　尽管所有的抗体大体上都很相似，但在Y形蛋白质分叉的两个顶端有一小部分可以发生高达百万种以上非常丰富的变化，该位置就是抗原结合位。每一种特定的变化，可以使该抗体和某一个特定的外来目标——抗原相结合。当遭遇新冠病毒时，人体内产生的抗体可以结合该病毒不同的特定抗原，但大多数抗体并没有抗病毒的作用。具体来说，能结合病毒与人体细胞相结合的那个部位的抗体，叫中和抗体，也是最有效的抗体；能结合病毒该区域以外区域的一些抗体，它很可能可以结合到病毒上，但不一定有保护作用。
　　根据目前已有的研究，新冠病毒上与人体细胞相结合的地方，应该是在其刺突糖蛋白S蛋白的受体结合域（RBD）上。对此，美国宾夕法尼亚大学医学院副教授张洪涛形象地比喻说，如果把“S蛋白”理解为病毒进入人体细胞的钥匙，那么中和抗体就相当于一块可以糊在钥匙顶端的口香糖，那些非中和抗体则可能是糊在钥匙其他部位，无法阻止钥匙开锁。
　　也就是说，“并非检测出了抗体就都是中和抗体，只有高水平的中和抗体才是最重要的，对人体起保护性的可能性更大。”毛岩（化名）是国内一家著名公卫机构的新发传染病专家，他带领的团队也是此次疫苗研发的参与团队之一。
　　但目前绝大多数抗体检测都无法直接检测中和抗体，因为这样的检测试剂开发起来更加复杂，没有得到广泛应用。“很难。”张洪涛说，要想知道答案只能做体外实验，将抗体与病毒相混合，然后再去感染细胞，如果发现无法实现感染，那么这个抗体就是中和抗体，但是这只能在一定防护级别的实验室实现。
　　有多少人有中和抗体？美国药物化学家德瑞克·罗威说，这是另一个人们并不确切知道的关键数据。清华大学医学院院长董晨的研究领域是免疫学。3月20日，以他为第一作者的一篇预印版论文收集了近期脱毒出院的COVID-19患者的血液样本，观察到了患者体内有新冠病毒特异性抗体和T细胞。董晨向《中国新闻周刊》介绍，以清华大学附属垂杨柳医院收治的14位轻症病人为样本，他们希望了解从感染变为无感染过程中，康复者产生了怎样的免疫应答。结果发现，14个人都有抗体反应，其中13个人产生了中和抗体。
　　类似地，来自北京市疾控中心、首都医科大学公共卫生学院等单位的研究者4月18日发表的预印版论文，通过对70个住院病人和恢复期病人的117份血液样本分析发现，在症状出现20天以后，直到53天，全部样本中都能检测到中和抗体。
　　但中和抗体的浓度似乎存在个体差异。根据复旦大学和上海公共卫生临床研究中心等机构4月10日在预印版网站medRxiv上发表的一篇论文，对175名康复的轻症患者出院前的血清中和抗体滴度研究发现，有30％的患者产生的抗体滴度非常低，其中，有10名康复患者体内的抗体滴度未达到可检出的最低极限值。同时，个体之间的抗体滴度差异很大，年轻患者的水平远低于老年患者。
　　德瑞克·罗威认为，复旦大学的这项研究可能意味着除了关键的抗体和记忆性免疫细胞，康复者免疫系统的其他部分在清除病毒方面发挥了更大的作用。但他也强调，很多人都在谈论类似“免疫证书”的事情，以期在接种疫苗之前，能明确哪些人可以复工。但这样的研究结果告诉我们，这将是一个复杂的过程——一件可能不像很多人所希望的那样明晰的事情。
　　毛岩则认为，检测单一时间点的抗体水平价值不是特别大，因为无法知道每个人抗体水平不同时间点的动态曲线，因此不足以判定被检测对象抗体的高低与免疫应答水平。
　　“我们目前无法判断这个人是否会再次被感染，因为目前并不明确到了冬天病毒是否已经产生变异。”清华大学药学院院长丁胜告诉《中国新闻周刊》，“由于很多未知因素的存在，仅仅根据一个人体内的抗体水平不足以得出一个确定性的结论，但这个信息对未来的防疫工作是十分必要的。”
　　不过，董晨认为可靠的抗体检测很有意义，一方面，它可以帮助公卫专家摸清楚人群中流行的情况到底如何，尤其是轻症与无症状感染者到底有多少；另一方面，它可以知道人群中产生抗体的比例，帮助未来疫苗接种时回答“应该给什么样的人群打疫苗”“大概多大的接种范围”这样的问题。
　　免疫力能维持多久
　　过去有关冠状病毒病原体的免疫反应得出的是相互矛盾的结果。除了新冠病毒外，β属冠状病毒属还包括SARS、MERS和其他两种人类冠状病毒OC43和HKU1，其中后两者被认为是普通感冒的第二大最常见原因。当人们感染OC43和HKU1时，他们的免疫能力只能维持不到一年。相比之下，SARS病毒引起的免疫力持续的时间要长得多。
　　《细胞》杂志上的一篇综述文章指出，感染人类冠状病毒并不总是诱发长期抗体反应。攻毒研究显示，感染者痊愈一段时间后，再次暴露在同一种病毒时出现症状轻微的二次感染是有可能的；感染SARS和MERS个体的抗体滴度通常在2~3年后下降。
　　不过，美国爱荷华大学微生物与免疫学教授斯坦利·珀尔曼在接受媒体采访时说，他们从SARS患者身上提取了样本，到今年为止，还可以检测到抗体。但很难预测这些感染后存活下来的患者如果再次暴露在SARS中机体会有什么反应。他打赌，新冠病毒不会出现二次感染，但他无法猜测暴露过的人们身上的免疫力能持续多久。他还解释说，从其他的呼吸道感染经验来看，肺部深处感染者通常可以避免二次感染。如果只是涉及上呼吸道的轻微的新冠感染，可能病人会表现得像引起感冒的普通冠状病毒，也许可能出现再次感染。
　　新冠病毒会滑向哪一种可能性，对疫情有着深刻影响。4月14日，马克·利普西奇与同事在《科学》杂志发表的文章模拟了新冠病毒的未来传播态势，其中免疫持续时间的长短是未来新冠疫情走向的重要参数，即，如果人体对新冠病毒的免疫力不是永久性的，则疫情很可能会进入到常规循环状态，可能在未来五年内，每年、每两年或不定期地出现。相反，如果这种免疫力是永久的，那么新冠病毒可能在引发一次重大疫情后，消失五年或更久。研究者们承认，他们的模型一个主要缺点，就是对已感染者的免疫力有多强以及能持续多久还知之甚少，因此眼下亟须对新冠患者的纵向历时血清学抗体研究。
　　“现在要知道COVID-19抗体能持续多久还为时过早。根据活化的抗体类型和强度，可能抗体反应的持续时间从短到长都有。”哈佛大学医学院教授大卫·沃特告诉《中国新闻周刊》。
　　毛岩认为新冠免疫的持续性倾向于SARS和MERS的情况。因为免疫系统是以病原体对机体的损害程度作为衡量“出动”的标准。人冠状病毒OC43和HKU1的自然宿主就是人，在人体只引起不严重的疾病即感冒，所以与人的免疫系统之间是非常轻微的对抗，以保持长期生存和共生关系，因而病毒在人群中一直传播。但是像SARS这样致病性强的病原体，毛岩说，它与免疫系统之间是“你死我活的斗争”，所以会引起严重的对抗，相应地，免疫应答持续的时间就会越久。“这就是我们免疫系统最后进化出来的作用——它既保护我们的机体，但是也不轻易浪费。”
　　免疫反应的正反面
　　在免疫学的基础还不甚牢固的情况下，如何看待政策制定者对于抗体检测的热情，董晨总结说，“它符合常识，但是按照科学的严谨性来说，缺乏一些证据。”这个常识，香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长陈志伟解释，来自传统的免疫概念——很多感染某种病毒后的人，生存下来之后就会获得免疫力，但仍有个别的病毒引起的免疫反应反而对身体有害。
　　2月中旬，中国医药集团下属公司中国生物公告称，“我们用康复者特异血浆临床治疗11例危重病人，治疗效果显著。”尽管这并非严格的临床试验结果，有专家表示，这也暗示了血浆里面的抗体还是有保护力的。但中国医学科学研究院输血医学系一位研究人员对此指出，新冠病毒的抗体，国内外的基础研究依然没有足够的证据表明它是保护性的。
　　目前这方面的证据被引用较多的是一个动物试验。3月13日，中国医学科学院秦川团队在预印版平台bioRxiv发表的未经同行评审的论文发现，两只再次暴露在新冠病毒中的猴子体重未减轻，体温均短暂升高，但鼻咽和肛门拭子中病毒检测为阴性。论文的结论是，被新冠病毒感染过一次的猴子，在康复后不太可能会被同样的病毒再次感染。
　　毛岩告诉《中国新闻周刊》，免疫应答的两面性很强。最典型的例子是登革热疫苗。登革热病毒有4型，如果注射的疫苗可以保护1型，下次人体对1型有保护力，但是面对2型登革热病毒，这种免疫接种反而会加重感染，“一直以来大家都知道，登革热的疫苗之所以难做，是因为疫苗必须同时很好地激活4种抗体型，如果其中有哪一型偏弱，将来就可能导致一个人感染加重。”
　　这种现象在专业领域被称为抗体依赖的增强作用（ADE）。在冠状病毒里，ADE问题也有过报道。毛岩指出，SARS中就有文献发现，临床中重症病人的病情常跟其免疫应答的水平成正比。香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长陈志伟一直在进行SARS疫苗相关的研究。2019年3月，他的团队研究发现：将SARS疫苗诱导的特异性抗体先注射到恒河猴体内，然后注射SARS活病毒，由于这些抗体抑制了肺组织内巨噬细胞的损伤修复功能，从而导致严重的急性肺损伤。这项研究成果已在《JCI Insight》发表，引起学界广泛关注。
　　“现在我们还不知道新冠疫苗是不是克服了ADE的问题，这是需要在最近密切观察的。”陈志伟告诉《中国新闻周刊》，别看大家现在都在风风火火的说这些概念，过一段时间免疫了的人要是再感染这个病毒，情况会怎么样还真不知道。
　　陈志伟说，因为中国疫情防控得力，绝大多数人没有被真正感染，因此，如果病毒再次来袭，绝大多数人群还是要特别小心防护。但是他强调，这并不是说应该在第一波流行时获得感染以建立免疫力，因为自然感染造成的代价太大了。
　　作为世界上最权威的免疫学团体之一，英国免疫学会在一封公开信中也表达了对群体免疫的谨慎态度：关于新冠病毒如何与人类免疫系统相互作用，以及这种免疫反应在当前扮演的角色，还有许多未知之处，例如，我们还不知道这种新病毒是否会像其他相关病毒一样，在被感染人群中激发长期免疫，这方面迫切需要进行更多的研究。因此，首先要谨慎地预防感染。

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