预防肺结核的卡介苗可减轻新冠影响？柳叶刀回应

　　（原标题：预防肺结核的卡介苗可减轻新冠影响？柳叶刀：请遵循世卫建议）
　　卡介苗除了抗肺结核的特别作用外，还有着对免疫系统有益的非特异性作用，可以帮助抵抗多种其他感染，并常被用于治疗膀胱癌。近期不断有科研人员提出，接种卡介苗或许能保护医护人员和其他危险人群免受新冠的侵害。
　　权威医学期刊《柳叶刀》杂志于近日刊发了澳大利亚墨尔本大学、世界卫生组织、美国西奈山伊坎医学院、德国波恩大学的通讯文章《对接种卡介苗以减轻COVID-19影响的思考》，表示虽然存在一定的证据证明卡介苗或许有效，但仍需严格遵循世卫组织的建议：只能在随机对照试验中使用卡介苗，来验证其对减轻新冠影响是否有效。在此验证有效之前，滥用卡介苗，可能带来一系列的连锁负面反应。
　　卡介苗（Bacillus Calmette Guerin，又称BCG）在1920年代开始大面积推广，通常用来预防结核病（TB），常常为称作“出生第一针”。它含有一种活性减弱的牛分枝杆菌，是引起结核病的结核分枝杆菌的近亲。
　　通常一种疫苗会引起针对特定病原体的免疫反应，比如抗体可以结合和中和一种病毒，但不能抑制其他类型的病毒。而卡介苗的工作原理是促进骨髓中的免疫系统细胞，这些细胞随后被释放出来，增强免疫系统的先天机制，能够对各种病原体做出反应。
　　卡介苗能降低新冠风险的说法，最早源自美国纽约理工大学3月上传在预印本网站medRxiv上的一篇论文，并未经过同行评议。
　　文章分析178个国家数据后发现，一些从来没有推广过卡介苗的国家，如美国、意大利、比利时和荷兰等，新冠发病率高于普及卡介苗的低收入国家。此外，若普及时间较晚（如伊朗），新冠死亡率也偏高。
　　随后，国际上陆续有与卡介苗相关的新冠临床试验跟进。
　　3月27日，澳大利亚墨尔本大学宣布将启动一项临床试验，检验医护工作者接种卡介苗后能否受到保护。3月31日，荷兰也在国际临床试验网站上招募志愿接种卡介苗的医护人员。
　　国务院联防联控机制4月14日召开新闻发布会，回应了近期一些国家称打卡介苗可以减少得新冠肺炎的可能性的问题。中国工程院院士王军志表示，国外有这个传闻，卡介苗实际是儿童计划免疫的疫苗，在我们国家应用的面还是比较广的，但是目前我们没有看到确切的研究数据来支持这个说法。
　　《柳叶刀》的通讯表示，随机对照试验确实证明：卡介苗的免疫调节特性可以预防呼吸道感染。在高死亡率的几内亚比绍，丹麦版的卡介苗（编注：也是欧洲最常用的版本）将新生儿全因死亡率降低了38％（95％CI 17-54），这主要是因为肺炎和败血症的死亡人数减少了。在南非，丹麦版卡介苗将青少年的呼吸道感染减少了73％（95％CI 39-88）。
　　SARS-CoV-2是正链RNA病毒，在对照试验中，已证明卡介苗能够降低具有该结构的其他病毒的感染严重性。例如，在荷兰的志愿者试验中，卡介苗将黄热病疫苗的病毒血症减少了71％（95％CI 6–91）。在两项针对小鼠的研究中，它显著降低了门果病毒（脑心肌炎病毒）感染的严重性。
　　该通讯称，现在人们已经了解了卡介苗有益脱靶效应的许多机制。卡介苗和其他一些活疫苗可诱导代谢和表观遗传学变化，从而增强对其后感染的先天免疫反应，这一过程称为训练免疫（trained immunity）。因此，卡介苗疫苗可能会降低SARS-COV-2暴露后的病毒血症，从而减轻COVID-19的严重程度，并加快患者的恢复速度。
　　目前，荷兰和澳大利亚正在进行随机对照试验，以评估丹麦版卡介苗是否能降低医护人员中COVID-19的发生率和严重程度（NCT04327206，NCT04328441）。此外，日本版卡介苗的可能比丹麦版卡介苗更合适。
　　在这些试验完成之前，有必要严格遵照世卫组织的建议：仅在随机对照试验中将卡介苗用于COVID-19的预防。原因有四个：
　　首先，卡介苗疫苗已经供不应求，不加选择地使用可能让高风险地区的儿童无充足的疫苗接种，使他们无法免受结核病侵袭。
　　第二，卡介苗是否有效仍是未知数：生态学研究的结果表明，常规进行卡介苗免疫的国家中COVID-19确实比较少，但其作为卡介苗有效的证据非常薄弱，因为这些研究基于人群而不是个体的数据，并且容易混淆。而且，几十年前在儿童时期接种的卡介苗的人群现在不太可继续享受其带来的训练免疫。其中一个重要原因是，随后注射的其他疫苗可能会改变卡介苗的有益脱靶效应。
　　第三，如果卡介苗对COVID-19无效，那么卡介苗接种可能会引起接种者的安全错觉。
　　第四，需要在随机试验中进行仔细的安全监测，以防止卡介苗上调接种者的免疫力会加重一部分本身就有严重疾病患者在感染新冠后的重症程度。
　　刊发在《柳叶刀》上的通讯表示，在针对新冠肺炎的特异性疫苗开发出来之前，如果卡介苗或其他能产生训练免疫诱作导用的非特异性保护功能能得到证实并且填补这段时间的空白，那么这将是应对COVID-19和未来大流行的重要工具。

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