世界首例！中美团队用水凝胶修复生殖器缺损，让试验兔成功交配并产子｜专访

　　海绵组织是阴茎的重要组成部分，健康的海绵组织对正常的勃起、射精等功能至关重要。但由于自身的复杂性、特殊力学性能和无法自行修复等特点，海绵体受损的修复目前仍是生殖领域的一大难题。
　　日前，来自华南理工大学施雪涛教授和美国俄克拉荷马大学毛传斌教授带领的团队，开发出一种表面有肝素涂层的3D 打印水凝胶支架，具备了与天然海绵体相当的力学性能，通过手术注入雄兔体内，不仅成功修复了损伤的海绵体，并在4个月内成功恢复了阴茎勃起和射精功能。
　　更惊人的是，原本海绵体受损的雄兔在植入支架后，顺利完成交配，并让雌兔生下小兔子。
　　该研究发表在6月1日的 Nature Communications 杂志上。

　　“重振雄风”的兔子
　　我们所说的勃起在原理上是阴茎海绵体空腔充血，引起阴茎硬度变化，体积胀大。
　　男性在海绵体受损后，就会影响甚至丧失性能力，同时海绵组织自身不具备再生修复的能力，因而一直以来，修复勃起组织除了移植异体阴茎外，一直缺少可行的办法，而阴茎移植也面临诸多技术和伦理问题，到目前为止，成功案例相当少。

　　对这个关乎生活情趣以及传宗接代的大问题，也有一些研究试图解决，不过都处于相当早期的阶段。施雪涛告诉 DeepTech，曾经有学者在兔子实验中，将脱细胞基质植入兔子体内，即对海绵体进行脱细胞处理，将免疫原性的细胞和蛋白质去除，留下细胞外基质和胶原蛋白等，这样保证了不会引起排异反应。
　　移植之后，兔子阴茎的外形被较好地修复，但问题就在于受损的血管、神经等并不能被一并重建，这就导致手术完成后的阴茎，中看不中用。
　　究其原因，海绵体是由更小的海绵窦组成，而阴茎的勃起、射精等正常功能非常依赖海绵窦内众多的微血管系统，只有血液正常供应、血管系统正常循环，海绵体的功能才能正常进行，也就是俗话说的“充血”。
　　在最新发表的研究当中，施雪涛及团队认为，海绵窦本身结构较为规整，其中还有很多贯穿孔，人工制备这种替代材料，3D 打印是一个很好的办法。
　　于是，团队通过3D 打印水凝胶制成了具有多种尺度的多孔结构，与原始的阴茎海绵体组织非常类似。植入之后，水凝胶支架材料与自体组织完全相容，无组织坏死。
　　这还只是第一步，要让植入的组织变得能用、好用，就需要在上面重新生成血管。实现这一步的关键在于打印材料本身。
　　在3D 打印水凝胶基础上，团队向其中植入了缺氧诱导因子突变的肌源性干细胞（MDSCs），使它在不论是在缺氧，还是在常氧的情况下，都能分泌各种各样的血管生长因子。
　　此外，在3D 打印水凝胶表面添加了肝素，可以帮助生长因子的驻留，进一步延长血管生长因子的作用时间，不断促进血管在支架上生长。
　　如此一番操作，3D 打印而成的水凝胶支架不仅与自体组织完全相容，无组织坏死，更实现了血管在支架上的再生，使其具备原本的功能性。根据论文介绍，对3D 打印水凝胶支架进行压缩测试发现，材料在抵抗形变的能力上与天然海绵体相当，在20次循环压缩测试之后，依然保持了原来的机械性能。

　　图 | 勃起组织损伤修复流程：3D 打印水凝胶支架，植入缺氧诱导因子突变的肌源性干细胞（MDSCs），植入雄兔体内，最终修复了阴茎形态同时重建了微血管系统
　　这意味着，3D 打印水凝胶支架在 “硬起来” 之后，还能保持原本的性能。通过小鼠实验，团队还发现支架内的血管也如预期一般长势喜人。
　　最后就到了功能性测试：检验 “真实力” 的环节。广州医科大学第三附属医院生殖科副主任安庚亲手操刀，对100多只兔子进行手术，先是截断了部分兔子的海绵体，在受损部位植入了3D 打印水凝胶支架。
　　在体外给兔子施加电刺激，诱导其勃起、射精行为，发现兔子的勃起和射精功能已经达到了正常兔子的70% 以上；而对照组的兔子多数仅能达到30%-50%。
　　据介绍，兔子的勃起和射精功能若在50% 以下，其阴茎硬度基本就不能完成交配的过程，勃起功能达到70% 就完全能够实现交配功能。
　　研究人员并未止步于此，他们进行了更接近应用的 “实弹” 测试。结果显示，4对实验组的兔子在植入水凝胶支架之后，都成功交配，并生下小兔子；而作为对照的4组共16只兔子在截断了部分海绵体后，仅有一只成功完成交配。
　　这一结果表明，水凝胶支架成功修复了兔子受损的海绵体 ，证实了海绵体功能性的恢复。

　　图 | 植入4个月后，试验兔子均具备生育能力
　　用成熟技术解决眼前问题
　　施雪涛认为，此次研究成果在生殖领域是一个很大的突破，此前从未有学者进行过类似的实验。
　　而在相关技术上，施雪涛则表示，该研究实现了多种技术在临床融合方面的突破。
　　首先，该实验所用支架等材料都不是专门研发或是此前没人用过的新材料，在材料上并没有太大的创新；另一方面，3D 打印技术本身也是非常成熟的工艺。而团队所做的，是把几种现有的技术、材料和临床手段相结合，并非一个前端创新。
　　原因很简单，这样才能尽快实现研究成果向临床应用的转化。
　　施雪涛认为，国内的研究评价体系仍然是以发文章为主，而发文章的思路就是把材料搞得越复杂越好。因而很多人在做完小鼠实验、发了文章之后就没了下文，再换一种材料继续发文章。“他可能发了几百篇、上千篇文章，但是没有一个文章中的东西能做到最后的转化。”
　　实际上，从应用角度看，材料是越简单越好。材料越简单、工艺越简单，发挥修复作用的成分越清晰，离实际应用才越近，“如果材料复杂的话，可能最后起作用的成分到底是什么你都不清楚。”此外，如果选用新材料还会面临新挑战，新材料在面世之初常常会出现各种问题，同时由于材料要用在生物体内，评估其生物相容性和生物降解性的过程本身就非常漫长。
　　施雪涛表示，这项研究所用材料都是已经被验证过安全性的成熟材料，而在涉及到的细胞方面，未来可能会选择非基因突变的细胞，此举同样是避免潜在的安全性问题。
　　下一步，团队准备在猴子身上开展试验，此举同样是推动材料向临床应用的发展，但现在疫情影响了学生返校，进度被耽误了不少。
　　施雪涛表示，对于一些生殖科的工作者，以及在战争或车祸等意外中身体受损的人，这项研究能给他们带来一些希望。
　　生物材料挺进生殖“无人区”
　　到目前为止，生物材料在生殖领域的应用几乎是个“无人区”。
　　施雪涛告诉 DeepTech，生物组织工程在其他领域已经有了广泛的研究和应用，比如神经修复、角膜修复、骨组织工程以及心肌补片等。
　　但由于海绵体自身的复杂性，这方面的组织工程目前依然缺乏研究。比如软骨是一种细胞成分较为单一的结构；骨的成分虽然较为复杂，但其本身的自修复能力很强。
　　相比之下，海绵体是一个终端分化的组织，自修复能力很差；同时，尽管海绵体本身的结构简单，但其周围的白膜、皮肤和海绵体之间的神经都非常复杂，在阴茎受损的情况下，通常是海绵体、白膜、神经一起受损，修复的难度就更大。
　　施雪涛表示，生殖领域中，此前仅有美国学者尝试过用组织工程进行卵巢重建，但在男性方面，几乎没有研究者将生物材料应用其中。
　　这也带来了一个没有预想到的尴尬。因为要直接在兔子的海绵体上动刀，课题组的一个女生在接到课题时还有点尴尬，施雪涛一开始也觉得让一个女生去修补海绵体不太妥当。“不过后来想了想，医生也不分男女地干，那在这种研究上也就不分男女了吧。”
　　经过这一系列研究，施雪涛已经把生物材料在生殖领域的应用作为自己的重要工作方向。他表示，在此成果基础上，团队将要在更大型的灵长类动物上开展进一步试验，另一方面，目前的工作虽然解决了血管网络的重构，但还未能修复受损的神经，这对恢复组织的功能性同样有着重要意义，团队也在尝试使用其他的材料对受损的神经进行修复。
　　施雪涛认为，尤其是目前国内已经开放了二胎的情况下，生物材料在生殖领域的应用将会有更重要的意义。

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