默沙东莫努匹韦真的是新冠特效药？小分子新冠药物潜力几何

　　10月4日，港股新冠治疗药物研发企业大跌，截至当天收盘，开拓药业（9939.HK）跌超26%，腾盛博药（2137.HK）跌超24%，复星医药（2196.HK）跌超19%。新冠疫苗股同样下跌，康希诺生物（6185.HK）跌超22%，中国生物制药（1177.HK）跌超5%，而上周五（10月1日），美股疫苗公司集体大跌，莫德纳跌11.4%，CureVac跌逾14.7%，诺瓦瓦克斯跌12.4%。
消息面上，10月1日，全球制药巨头默沙东宣布，在对有暴露风险的、轻度至中度新冠肺炎非住院成年患者开展的三期研究 MOVE OUT临床试验进行的期中分析结果中，相比安慰剂，其在研抗病毒口服药物莫努匹韦（Molnupiravir）将住院或死亡的风险降低约50%。默沙东计划尽快向美国食品药品监督管理局（FDA）提交紧急使用授权（EUA）申请，并计划向全球多家监管机构提交上市申请。
业内普遍认为，该药或将成为全球首个口服新冠治疗药物。
默沙东口服新冠药物真的是新冠特效药？
自2020年初的新冠疫情发生以来，预防性质的疫苗+特效治疗药物始终视为疫情防控的重要手段，两者也在防治上发挥着“互补”的作用。新冠疫苗方面，全球已有多款疫苗获得不同程度的批准或授权，涉及mRNA、灭活、腺病毒载体等多个技术路线。相比之下，新冠治疗药物大都处于研发阶段。
美国吉利德科学研发的抗病毒药物瑞德西韦是最早被给予众望的新冠特效药，该药已经于2020年10月被批准用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
不过，自获批以来，瑞德西韦一直面临争议。一是其注射剂的剂型限制了该药只能在医疗机构使用，二是权威机构对其疗效始终存在争议，如2020年11月，世界卫生组织曾建议不要将瑞德西韦用于治疗新冠肺炎住院患者，原因是比较几种药物对新冠肺炎的治疗效果，目前无任何证据证明瑞德西韦可以改善患者生存率或对呼吸设备的需求。
瑞德西韦是核苷酸类似物，而此次默沙东的莫努匹韦属于核苷类似物；在适用人群上两者存在一定差异，瑞德西韦用于住院的重症患者，而莫努匹韦对有暴露风险的、轻度至中度新冠肺炎非住院成年患者。
莫努匹韦与瑞德西韦最大的不同在于剂型，它是口服制剂。对于新冠口服制剂的意义，莫努匹韦的另一方Ridgeback总裁Wendy Holman在声明中表示，随着病毒持续广泛传播，由于目前可用的治疗方案是输液和/或需要进入医疗机构，迫切需要可以在家里服用的抗病毒治疗方案，让新冠肺炎患者不用去医院。
除了剂型的优越，从目前默沙东方公布的期中分析数据来看，莫努匹韦在有效性和安全性上也表现不错。
此次期中分析评估了2021年8月5日及之前最初入组3期MOV-OUT临床试验的775名患者的数据。分析结果显示，该药将住院或死亡的风险降低了约50%；接受莫努匹韦治疗的患者中，有7.3%的患者在随机入组后至第29天期间住院或死亡，而接受安慰剂的患者的这一比例为14.1%。截至第29天，接受莫努匹韦治疗的患者没有死亡报告，而接受安慰剂的患者有8例死亡。
默沙东还强调，Molnupiravir已被证明针对多个新冠病毒分型，SARS和MERS的预防、治疗及阻止病毒传播都具有积极效果，这意味着，默沙东的口服新冠治疗药物对当前全球疫情防控棘手的病毒变异问题也有较好的表现。
安全性上，默沙东称，所有不良事件在莫努匹韦组和安慰剂组中的发生率相当，分别为35%和40%。同样，药物相关的不良事件发生率也相当，分别为12%和11%。莫努匹韦组1.3%因不良事件而中止研究治疗的受试者少于安慰剂组3.4%。
基于上述积极结果，默沙东将尽快向FDA提交紧急使用授权（EUA）申请，并计划向全球多家监管机构提交上市申请。
在 FDA尚未正式批准或授权之前，莫努匹韦的有效性和安全性如何，是否真的是新冠特效药仍是一个问号。独立财经评论员张雪峰向澎湃新闻记者表示，莫努匹韦的这个可以降低50%的住院风险或死亡风险的数据，是775名新冠患者参与III期临床中期得出来的。这个样本本身就不大，得出的结论有一定的随机性，暂时而言，没有普适意义。未来该药物的效果如何，还有待进一步观望。
值得一提的是，今年年初，默沙东的另一款新冠治疗药物就在向美国FDA提交紧急使用授权申请后收到“仍需更多数据”的反馈。
默沙东2020年底曾通过收购生物制药公司昂科免疫获得当时正在开发的免疫调节剂CD24Fc，可用于新冠肺炎的治疗。昂科免疫曾公布CD24Fc三期研究的积极中期分析结果：与安慰剂相比，使用CD24Fc治疗的新冠患者，临床改善可能性高出60%，死亡或呼吸衰竭风险降低50%以上。
但就在今年4月，默沙东宣布，决定终止CD24Fc治疗新冠患者的后续临床试验。原因是收到美国FDA反馈，仍需要更多数据，来支持该药治疗新冠患者的效果。考虑到技术、临床和监管方面的不确定性，以及目前已有多个药物可用于治疗新冠患者的现状、自有其他更为可行的疗法和疫苗仍需投资，公司决定放弃该药的后续研究。
对于莫努匹韦，默沙东似乎更有信心。虽然没有正式获批，但默沙东透露，在等待MOVE-OUT试验结果的期间，默沙东已经承受着风险生产莫努匹韦，预计到2021年底将生产1000万个疗程，预计2022年将生产更多剂量。
在价格上，默沙东表示，计划根据世界银行的国家收入标准实行分级定价方法。此外，默沙东还与成熟的仿制药制造商签订了莫努匹韦的非独家自愿许可协议，以便在100多个中低等收入国家获得上市批准或紧急使用授权后加快的供应。
国内外口服新冠治疗药物进展如何？
安信证券在9月的一份研报指出，目前全球范围内已有多款不同类型的新冠治疗药物进入开发后期，如主要针对轻中症患者的新冠病毒中和抗体、主要针对重症患者的抗细胞因子受体/中和抗体、可针对轻中重症患者的小分子新冠药物（包括RNA聚合酶抑制剂、JAK抑制剂、AR拮抗剂、3CL蛋白酶抑制剂等）等。考虑到成本、用药便利性等因素，预计未来小分子新冠治疗药物将成为主流用药之一，有望在治疗轻中症患者以及暴露后预防治疗方面发挥重要作用。
莫努匹韦属于上述的小分子新冠药物。有业内人士分析认为，此次公布的积极进展，让人们进一步看到小分子药物在新冠防控上的潜力。从全球来看，辉瑞、开拓药业等国内外企业在这方面也已取得进展。
当地时间9月27日，美国辉瑞公司宣布，已开始对其抗新冠病毒口服候选药物PF-07321332与低剂量利托那韦联合应用进行2/3期临床研究，以测试其预防感染病毒的能力。
PF-07321332是一种蛋白酶抑制剂，辉瑞公司首席科学官Mikael Dolsten在当时的声明中表示：“如果成功的话，我们相信这种治疗方法可以帮助早期阻止病毒，即在病毒有机会广泛复制前，这将有助于防止那些已经暴露的人出现疾病症状，并延缓其他人受到感染。”
在国内，开拓药业旗下的雄激素受体拮抗剂普克鲁胺走在前列。
9月26日，开拓药业宣布，普克鲁胺治疗住院新冠患者的III期全球多中心临床试验已于当地时间9月22日获得巴西药监部门ANVISA正式批准开展。该研究计划招募1030名患者，旨在探索普克鲁胺治疗住院新冠患者的有效性和安全性。此前，普克鲁胺已经在美国、中国、菲律宾等国获批临床试验方案。
值得一提的是，今年7月14日，开拓药业全资附属公司苏州开拓药业股份有限公司与复星医药的全资附属公司复星医药产业就普克鲁胺治疗新冠在印度和28个非洲国家治疗新冠适应症的商业化达成普克鲁胺项目许可协议书，双方同意相互合作、共同推进普克鲁胺治疗新冠适应症的紧急使用授权(EUA)申请、推广和销售工作。
口服新冠治疗药物对中和抗体疗法影响几何？
中和抗体药物是新冠治疗药物的另一大类别，再生元、礼来/君实生物、GSK/Vir等企业已经获批的疗法均属于新冠中和抗体。
在剂型上，中和抗体疗法多以注射剂为主。此前，清华大学医学院张林琦教授在接受澎湃新闻记者采访时表示，中和抗体药物较少看到其他剂型，一方面是其他剂型发挥功效的不确定性更高，另一方面是从以往抗体药物使用情况来看，绝大多数都是通过静脉注射或皮下注射来实现的，其他剂型还需要更多的探索和经验积累。
那么，剂型占劣势的新冠中和抗体疗法是否不如口服的小分子新冠治疗药物？从目前公开的资料来看，并非如此。从有效率角度来看，中和抗体疗法的有效率普遍高于口服药物。
国内腾盛博药9月初公布的数据显示，该公司的新冠中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法的一项中期结果表明，该联合疗法让患者的住院和死亡复合终点降低78%；再生元的REGEN-COV如果在感染过程的早期接种，可将高危人群的住院或死亡风险降低 70%；GSK/Vir的sotrovimab的三期临床试验中期分析结果显示，与安慰剂相比，使用sotrovimab的治疗使高危成人门诊患者的住院或死亡风险降低了85％。
对于莫努匹韦研发进展对新冠疫苗领域的影像，张雪峰认为，默沙东刚公布口服药进展时，反映在了证券市场上的是疫苗股出现集体下跌，但长期来看，该消息对于新冠疫苗的研究会有促进效果，“这种药物和疫苗是相互替代的关系，如果该药的效果真的那么好，那么，疫苗制造企业会有一种危机感，良性竞争带来的结果对于双方的研究都是有利的”。
也有业内人士向澎湃新闻记者表示，疫苗、口服药、注射剂等都是全球疫情防控的武器，各有优势，从这个疫情防控角度来说，不是竞争，而是互补的关系，都将有助于应对新冠疫情。

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